Obliterirajući bronhitis u djevojčice s TAR sindromom

Prikazana su dva bolesnika s deficijencijom a-1-AT. Kod prvog bolesnika, 4-godišnje djevojčice, bolest se u tijeku akutne respiratorne infekcije očitovala masivnim pneumotoraksom desno. Elektorforezom je ustanovljen manjak alfa-1-globulinske frakcije bjelančevina, a koncentracija a-1-AT u serumu iznosila je 0,53 g/L. Fenotipizacijom i genotipizacijom dokazana je u djevojčice varijanta PiZZ, a u roditelja i mlađeg brata varijanta PiMZ. Utvrđene su i povećane katalitičke koncentracije aminotransferaza i kolinesteraze, što ukazuje na bolest jetre. Drugi bolesnik je s koncentracijom a-1-AT 0,50 g/L, homozigot PiZZ. Pacijent je istodobno imao atopijske bolesti, peludnu hunjavicu i astmu.
Ključne riječi: ALFA-1-ANTITRIPSIN, PLUĆNE BOLESTI, DIJETE UVOD
Alfa-1-antitripsin (a-1-AT) je glikoprotein kojeg stvaraju hepatociti i u manjoj mjeri alveolarni makrofagi. Djeluje kao izvanstanični inhibitor proteaza, prvenstveno neutrofilne elastaze, ali i drugih serinskih proteaza koje mogu potjecati iz leukocita, alveolarnih makrofaga i mikroorganizama (primjerice kimotripsin, neutrofilna elastaza, plazmin, kalikrein, trombin, kolagenaza) (1, 2, 3). Iako točan način njegova djelovanja u plućima nije poznat, čini se da između proteaza i a-1-antitripsina nastaje čvrsta veza u molarnom omjeru 1:1, što inaktivira proteolitičku aktivnost proteaza. U nedostatku antiproteaza proteolitički enzimi izazivaju leziju elastinskih vlakana, te posljedično destrukciju alveolarne membrane (4).
Deficijencija a-1-AT nasljedna je autosomalna recesivna bolest, a posljedica je mutacije a-1-AT, gena smještenog na kromosomu 14q 31 32, 3 (5, 6, 7, 8). Danas je poznato više od 90 polimorfnih alela ili varijanti (9). U SAD-u je 2 do 3% svih slučajeva emfizema uzrokovano a-1-AT deficijencijom (10). PiM alel je najčešći i podrazumijeva normalnu razinu a-1-AT u serumu. Od promijenjenih alela najčešće se pojavljuju PiS i PiZ. Oko 0,2% do 0,3% europske populacije su homozigoti za PiS ili PiZ alele i heterozigoti za PiSZ. 7% Europljana su heterozigoti za PiMZ i 3% za PiMS (7, 11, 12). Pi0 nađen je u osoba s nemjerljivim a-1-AT u serumu (13).
Niska razina a-1-AT u serumu povezana je s neonatalnim hepatitisom i cirozom jetre, te s emfizemom i razvojem kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) u 30. 40. godini života (11). Kliničko očitovanje manjka alfa-1-antitripsina ovisi o genotipu, odnosno o količini alfa-antitripsina, koja je dostatna za održavanje ravnoteže prema proteazama. Malo je podataka koji bi potvrdili povezanost manjka a-1-AT i očitovanja plućnih bolesti već u dječjoj dobi. Čini se da je za razvoj plućnih bolesti potrebno i nepovoljno djelovanje okolišnih činitelja. Prikazom naših dvaju bolesnika željeli smo ukazati na potrebu ranog otkrivanja, genetski uvjetovanog, manjka a-1-AT.
PRIKAZ BOLESNIKA
Prvi pacijent
Djevojčica B. N. obrađena je u dobi od četiri godine života. Prabaka, po majčinoj lozi, umrla je od ciroze jetre. Djevojčica je prvo dijete u obitelji. Preboljela je vodene kozice i do ove bolesti bila je zdrava. Razboljela se pod slikom akutnog respiratornog infekta uz visoku vrućicu i suhi podražajni kašalj. Vrućica je trajala šest dana i šestoga se dana žali na bolove u desnom prsištu sprijeda, u leđima i desnom ramenu uz otežano disanje. Istoga dana učinjen je rendgenogram pluća i zbog opsežnog pneumotoraksa desno, primljena je na liječenje u mjesnu bolnicu gdje je izvršena drenaža pneumotoraksa desno (slika 1.). Liječena je deset dana i pneumotoraks se povukao. Osam dana nakon otpusta iz bolnice ambulantno je obrađena u našoj bolnici. Klinički je djevojčica dobrog općeg stanja, afebrilna, eupnoična, uz uredan auskultacijski nalaz na plućima, a jetra je palpabilna za 4 cm ispod desnog rebrenog luka. Laboratorijski nalazi prikazani su na tablici 1. Na rendgenskoj snimci pluća vidljiva je pseudocistična tvorba u području donjeg režnja desno (slika 2.). Smanjena alfa-1 proteinska frakcija u elektroforezi serumskih bjelančevina ukazala je na potrebu kvantitativnog određivanja alfa-1-antitripsina, koncentracija kojega je bila smanjena. Fenotipizacija i genotipizacija a-1-AT pokazala je da se radi o homozigotu ZZ (slika 3.). Koncentracija a-1-AT kod majke je 1,55 g/L, kod oca 1,20 g/L, kod mlađeg brata 1,0 g/L u svih troje fenotip i genotip PiMZ. Na biopsiju jetre roditelji nisu pristali. Serološke analize nisu potvrdile infekcijsku genezu hepatitisa. Plinovi u arterijskoj krvi (iz hiperemizirane uške) bili su unutar referentnih vrijednosti. Nije postojala suradnja djeteta za ispitivanje ventilacije. Kožni provokacijski test na inhalacijske alergene nije ukazao na preosjetljivost.
D r u g i p a c i j e n t
Mladić V. M. obrađen je u dobi od 18 godina. Baka po očevoj lozi umrla je u 40. godini od astme. Bolesnik je prvo dijete u obitelji. Prebolio je ospice i vodene kozice. Od dojenačke dobi ima učestale upale gornjih dišnih putova i bronhitis, a u dobi od 12 godina tonzilektomiran. Od 12. godine života ima jasne znakove peludne hunjavice, tijekom svibnja i lipnja, uz piskanje (wheezing) u prsima. U tijeku domovinskog rata živio u prognaničkim uvjetima. U dobi od 17 godina bio na bolničkom liječenju zbog teške bronhoopstrukcije; radiološki se nađe hiperinflacija, napose gornjih plućnih polja uz širi retrosternalni prostor (iz opisa radiologa). Kožni ubodni test na inhalacijske alergene pozitivan na peludi trava. U citološkom pregledu sluznice nosa nađeno je obilje eozinofilnih granulocita. Nakon što je elektoforetskim razdvajanjem serumskih bjelančevina utvrđen manjak alfa-1 frakcije, kvantitativno se odredi koncentracija a-1-AT. Koncentracija a-1-AT u serumu majke je 1,4 g/L, oca 1,0 g/L, sestre 1,0 g/L, brata 1,1 g/L. Fenotipizacija i genotipizacija a-1-AT pokazala je da se u mladića radi o PiZ homozigotu. Serološke analize nisu potvrdile infekcijsku genezu hepatitisa. Na biopsiju jetre mladić nije pristao.
RASPRAVA
Prikazali smo dvoje djece s plućnom bolesti koja su ujedno imala manjak a-1-AT. Prema literaturi, u ranoj se dječjoj dobi obično pojavljuje bolest jetre, dok se bolest pluća pojavljuje u mladenaštvu. Kad se u pacijenta otkrije manjak a-1-AT nužno je odrediti kojem deficijentnom alelu pripada, jer različiti genotipovi odnosno fenotipovi mogu imati i različitu kliničku sliku. Među deficijentnim alelima najčešći su PiS i PiZ. S kliničkog motrišta PiS inačica nije važna, jer čak i homozigotni oblik izlučuje 40 do 60% normalne razine a-1-AT (1 do 2 g/L); osim toga S protein ima normalnu antielastaznu aktivnost, pa pluća općenito nisu zahvaćena. Većina heterozigota PiSZ imaju, dakle, dovoljno a-1-AT da zaštite pluća od aktivnosti proteaza. Dovoljno je, naime, i 35% od normalnih vrijednosti kako bi se održala ravnoteža s proteazama (14). Homozigotne PiMS osobe imaju 80% normalne razine a-1-AT (2), a heterozigotne PiMZ osobe imaju 55% normalne serumske razine, dok je razina za PiSZ osobe oko 37% normale (15). Varijanta PiZ povezana je s bolešću pluća i jetre (14). U homozigotnoj varijanti razina serumskog a-1-AT je 10 do 15% (0,15 do 0,50 g/L) normalne razine. Iz toga slijedi da homozigoti PiZZ pripadaju rizičnoj skupini te da će se bolest u njih, prije ili kasnije, očitovati. Rijetka varijanta M-malton ima razinu a-1-AT slično homozigotu PiZZ i povezana je s emfizemom (16). Rijetka nula varijanta nema mjerljivog a-1-AT u serumu i uvijek je praćena s emfizemom prije 30. godine života (bolesnici rijetko dožive 40. godinu života) (17). Deset posto novorođenčadi PiZZ imat će opstruktivnu bolest jetre, a u neke djece bit će povećana katalitička koncentracija aminotransferaza bez kliničkih znakova bolesti (18). Dok je bolest jetre posljedica odlaganja mutirane inačice a-1-AT u hepatocitima, plućna bolest posljedica je prevage proteolitičke aktivnosti radi manjka a-1-AT (16). Emfizem će se razviti u svih bolesnika Pi0, u 85 % bolesnika s PiZZ, koji nemaju samo nisku razinu a-1-AT, nego je Z protein manje moćan inhibitor neutrofilne alastaze (19). Heterozigoti SZ, MZ, MS mogu razviti emfizem, ali nemaju veću opasnost od normalne populacije. Ako heterozigoti razviju plućnu bolest, to je stoga što je postojao dodatan utjecaj ostalih genetskih i okolišnih činitelja (20).
U novorođenačkoj i u dječjoj dobi uglavnom se opisuju bolesti jetre vezane uz manjak a-1-AT. Oštećenje jetre razmjerno je akumulaciji abnormalne varijante a-1-AT. Stupanj polimerizacije u mutiranoj molekuli a-1-AT i akumulacija takvog a-1-AT glavni su uzroci jetrenog oboljenja. Polimerizacija je ubrzana pri temperaturi od 41C, pa svaka infekcija u dječjoj dobi praćena vrućicom može uzrokovati progresivni novorođenački hepatitis (17). Carrell i suradnici napominju da 80% homozigota PiZ očituje jetrenu bolest u prvoj godini života (17). Prvo izvješće o deficijenciji a-1-AT udruženoj s emfizemom u djece bilo je 1971. godine (21). Izraziti manjak a-1-AT opisan je 1969. godine u dojenčeta s bolešću jetre u prvim mjesecima života koja je progredirala u cirozu (22). U neke djece opisana je udruženost ciroze jetre i kronične opstruktivne plućne bolesti (23).
Pušenje je važan čimbenik opasnosti za razvoj emfizema u bolesnika s manjkom a-1-AT, a razlog je tome dvojak. 1. bronhoalveolarna tekućina pušača sadrži znatno više makrofaga, a makrofazi imaju više elastaze nego normalno, pa je razina proteolitičke aktivnosti veća nego u nepušača. 2. cigaretni dim smanjuje inhibicijski kapacitet a-1-AT tako da oksidira slobodni radikal Met358 u molekuli a-1-AT (24). Značajan broj bolesnika s izrazitim manjkom a-1-AT i emfizemom očituje kliničke značajke astme. Astma se češće pojavljuje u bolesnika s deficijencijom a-1-AT nego u bolesnika s KOPB i normalnim fenotipom (25). Kronični bronhitis, emfizem i astma su bolesti dišnih putova koje imaju sličnu upalnu patologiju uz prisutnost neutrofila. Alveolarni makrofazi bolesnika s manjkom a-1-AT potaknuti su nevezanom neutrofilnom elastazom na oslobađanje leukotrijena B4, moćnog privlačivača neutrofila. U normalnim okolnostima neutrofilna elastaza je vezana za a-1-AT i ne može potaknuti to oslobađanje (26). Astmatski simptomi mogu biti prisutni u većine bolesnika s emfizemom, te u više od 90% bolesnika s manjkom a-1-AT (25, 26). Britanski registar bolesnika s a-1-AT deficijencijom izvješćuje o pojavi astme u oko 11% slučajeva (27), a E d e n smatra da astma ima i do 22% veću učestalost u osoba s manjkom a-1-AT, te da u astmatičara (i odraslih i djece) astma ima teži oblik (25, 28). Budući da je astma upalna bolest, u tijeku upale nastaje oksidacija a-1-AT, kao rezultat reakcije s vodikom peroksidom i mijeloperoksidazom (iz aktiviranih neutrofilnih granulocita i alveolarnih makrogafa); slijedi pomak ravnoteže između elastaze i a-1-AT u korist elastaze, što ima za posljedicu destrukciju elastina. Ostaje zagonetka zašto u drugim stanjima s proteolitičkim opterećenjem (cistična fibroza, bronhiekstazije, pneumonije) obično ne dolazi do razvoja emfizema. Također centrolobularni emfizem, najčešći oblik emfizema u pušača, nije povezan s povećanim proteolitičkim opterećenjem (28).
U dijagnostici deficijencije bitne su pretrage elektroforeza serumskih bjelančevina, određivanje koncentracije a-1-AT u serumu te genotipizacija odnosno fenotipizacija (29). Naše višegodišnje iskustvo pokazalo je da udio a-1-antritripsina u a-1-globulinskoj frakciji elferograma iznosi otprilike 60% (30). Stoga se na temelju elektroforeze serumskih bjelančevina može postaviti samo gruba procjena o količini a-1-antitripsina u serumu, a smanjena a-1-vrpca u elektroforezi serumskih bjelančevina jest indikacija za kvantitativno određivanje koncentracije a-1-antitripsina u serumu.
Može li se plućna bolest očitovati već u dječjoj dobi? Buist i sur. nisu u djece (PiZZ odnosno PiSZ) do 7. godine života našli značajne razlike u funkcionalnom rezidualnom kapacitetu (31). Najvjerojatnije anatomske promjene u plućima nastaju prije očitovanja emfizema. Sveger je ispitujući 200 000 novorođenčadi ustanovio da je 8% djece s PiZZ odnosno PiSZ imalo astmu odnosno bronhitis s piskanjem: u dvije trećine ispitanika utvrđeno je da se radi o atopijskoj (14). Schwartz smatra da se kronični kašalj, piskanje i progresivna dispneja mogu očitovati već u najmanjoj dobi; jednako tako može nastati panacinarni emfizem zasebno ili udružen s kroničnim bronhitisom, bronhiektazijama ili jetrenom bolesti (32).
U prikazane djevojčice razvio se u tijeku akutne respiratorne infekcije teški desnostrani pneumotoraks, zbog čega je bila potrebna drenaža. Djevojčica je u više navrata imala povećane aktivnosti AST, ALT i kolinesteraze, pa se može pretpostaviti da je manjak a-1-AT u uzročno-posljedičnoj svezi s bolešću jetre, iako bolest jetre nije dokazana biopsijom. U povijesti bolesti nije bilo podataka o atopiji, niti bi na alergiju upućivali klinički simptomi. Povećane vrijednosti IgE-a mogle bi biti upozorenje da se u nekom trenutku, pod djelovanjem primjerice okidača iz okoliša, može pojaviti alergijska bolest. Jednako tako se može pretpostaviti da je akutna respiratorna infekcija, dakle upala, poremetila ionako slabu ravnotežu između elastaza i a-1-AT, što je imalo sa posljedicu degradaciju elastina te pojavu pneumotoraksa.
Drugi pacijent ima sačuvanu funkciju jetre. U mladića se nedovoljna antiproteolitička aktivnost očitovala emfizemom. Istodobno boluje od peludne hunjavice i astme. Budući da je ispitivanje plućne funkcije pokazalo opstrukciju srednjeg stupnja, potrebno je astmu, u kontekstu literaturnih podataka, pomno nadzirati kako ne bi prešla u teži oblik. Oba prikazana bolesnika po kliničkim se znacima uklapaju u brojna literaturna izvješća. Naravno da dva prikazana slučaja ne mogu dati egzaktan odgovor na pitanje o ranom očitovanju plućne bolesti. Ipak upozoravaju na potrebu ranog otkrivanja manjka a-1-AT u najmlađoj dobi, kako bi se na odgovarajući način pristupilo terapiji. Napose nas podržavaju u našem dugogodišnjem probiranju u djece i mladeži s plućnim bolestima. Uputno bi bilo u porodicama u kojima se mutacija a-1-AT već pokazala provoditi prenatalnu dijagnostiku s pomoću DNA-analiza. Nadalje bi bilo korisno u rodilištima provoditi probiranje; kad se uspostavi dijagnoza prvenstveno treba preporučiti dojenje što bi smanjilo pojavu holestatske bolesti jetre (33); u djece s holestatskim sindromom nepoznatog podrijetla svakako bi bilo potrebno odrediti koncentraciju a-1-AT u serumu. Kad se jednom dijagnosticira jetrena bolest onda je potrebno uravnotežiti količinu vitamina K (manjak vitamina K može u osoba sa smanjenim a-1-AT izazvati krvarenja) (33), koliko je moguće spriječiti infekcije praćene vrućicom (17). U svakom slučaju potrebno je temeljito liječiti svaku infekciju dišnih putova, ukloniti fizikalno-kemijske iritanse (duhanski dim), izbjegavati infekcije te stalno kontrolirati bolesnika (34). Danas je moguće provoditi nadomjesnu terapiju s aktivnim humanim a-1-AT (prolastin, jednom tjedno infuzijska primjena 60 mg/kg), čime se održava serumska koncentracija a-1-AT na otprilike 40% normalnih vrijednosti. Takva nadomjesna terapija ne liječi jetrenu bolest, ali može spriječiti plućnu bolest (10, 33). U budućnosti će vjerojatno genska terapija imati važnu ulogu u liječenju bolesnika s manjkom a-1-AT. 63, Opisana je četrnaestogodišnja djevojčica s TAR sindromom (obostrana aplazija radiusa, trombocitopenija, dekstrokardija). Od druge godine života ima recidivirajuće bronhitise i lijevostrane upale pluća. Radiološkom obradom uključujući perfuzijsku scintigrafiju, bronhografiju te CT toraksa, postavljena je dijagnoza obliterirajućeg bronhitisa lingule i donjeg režnja lijevog pluća. Visoki titar na adenovirus (1:512) podržava sumnju na perzistentnu odnosno latentnu adenovirusnu infekciju. Liječenje je fizikalno i medikamentozno. Kod perzistentne odnosno latentne virusne infekcije ostaje upitan krajnji ishod mogućeg operativnog zahvata.
Kategorija: Prikaz bolesnika
Broj: Vol. 43, No 3, srpanj - rujan 1999
Autori: M. Raos, K. Kovač, S. Bela-Klancir, I. Koncul, S. Dodig
Referenca rada:
DOI: