Neke epidemiološke osobitosti Downovog sindroma u regiji Zapadne Hercegovine

U desetogodišnjem razdoblju (1994.-2004.) u KB Mostar na neonatološkom odjelu je boravilo 37-ero djece s Downovim sindromom (DS) (26 dječaka i 11 djevojčica). Prosječna prevalencija ovog sindroma iznosi za regiju Zapadne Hercegovine 1,8/1000 novorođenih u tom razdoblju. Fenotipski lako prepoznatljiv sindrom potvrđen je i citogenetskom analizom u 29-ero djece (78,4%). U 27-ero djece nađen je regularni tip trisomije 21 (93,1%), a u dva slučaja translokacijski tip Downovog sindroma. Starija od 35 godina bila su 23 roditeljska para (62%). Samo u jednom slučaju Downovog sindroma dijagnoza je bila postavljena prenatalno. Sva djeca s DS-om imala su pet ili više lako prepoznatljivih minor malformacija prisutnih u varijabilnim kombinacijama. Koso (mongoloidno) postavljene oči imalo je 31 dijete (83,8%), hipertelorizam 12-ero djece (32,4%), epikantus njih devetero (24,3%), protuziju jezika 12 -ero djece (32,4%), širok korijen nosa devetero (24,3%), anomalije oblika i položaja uške 18-ero (48,6%), majmunsku brazdu na dlanu 17-ero (45,9%), širok razmak između 1. i 2. prsta na stopalu devetero djece (24,3%). Ostale minor malformacije bile su prisutne, ali u manjem postotku i u različitim kombinacijama. Sva su djeca imala hipotonus, ali različitog stupnja. Major malformacije su bile prisutne u 21-og djeteta (56,7%), a blaži stupanj konatalne hipotireoze u tri slučaja. Šestero djece (16,2%) umrlo je u neonatalnoj i dojenačkoj dobi zbog posljedica sepse ili kardiovaskularnih anomalija. Zbog prisutnih velikih malformacija i pratećih komplikacija, Downov sindrom je i dalje važan dio svakodnevne pedijatrijske kliničke prakse. UVOD
Od 1866. i povijesnog djela L a n - g d o n a D o w n a "Opažanja o etničkoj klasifikaciji idiota", nanizala se golema medicinska dokumantacija o ovom klinič kom entitetu (1).
Zbog fenotipskog fenomena da više sliče međusobno nego vlastitoj braći i sestrama, djeca s ovim sindromom rano su izdvojena kao etiopatogenetski jedinstven slučaj.
Citogenetička era je samo potvrdila staro zapažanje kliničara, a medicinska literatura o svim patogenetskim i kliničkim inačicama je obilna. I u regiji Zapadne Hercegovine to je najznačajnija kromosomopatija. Ispitali smo neke epidemiološke značajke ovog sindroma u razdoblju od deset godina (1994.- 2004.).

METODE I ISPITANICI
Provedena je retrospektivna analiza bolničke dokumentacije. Analizirana su djeca rođena u regiji Zapadne Hercegovine (rodilište u Zapadnom Mostaru i manja regionalna rodilišta). Mostar je glavno tercijarno bolničko središte regije koja broji oko 250 000 stanovnika. Sa tri manja rodilišta godišnji prosjek porođaja je oko 2100. U proteklom razdoblju liječeno je i njegovano 37-ero novorođenčadi sa sumnjom na Downov sindrom, što čini prosječnu godišnju prevalenciju 1,8/1000 novorođenih. Nisu analizirani pobačeni plodovi ni mrtvorođen- čad. Djeca su uglavnom upućena na neonatološ ki odsjek iz rodilišta u Mostaru, a poneko je došlo i iz drugih manjih rodilišta (Ljubuški, Čapljina, Posušje) sa sumnjom na Downov sindrom. Odmah nakon dolaska fizikalno su pregledana na postojanje minor malformacija, a tijekom boravka standardno su bili obavljeni ehosonografski pregledi mozga, srca i abdomena. Citogenetska analiza periferne krvi rađena je u citogenetskom laboratoriju u KB Split i KBC Zagreb, Rebro.


REZULTATI
Godišnja incidencija novih slučajeva DS-a za desetgodišnje razdoblje bila je uglavnom ujednačena, osim u 1996. kad je registrirano osam novih slučajeva (slika 1).
Od 37-ero djece s DS-om bilo je 26 dječaka i 11 djevojčica s odnosom spolova M/ Ž (muški/ženski)= 2,4 / 1. Dvadeset tri roditeljska para (62%) starija su od 35 godina. Prosječna dob majki je bila 33 godine. (21 - 44 god.), a očeva 38 god. (25 -51god.). Odnos broja slučajeva DS-a i pariteta prikazan je na slici 2. Četvero djece (10,8%) bilo je gestacijski mlađe od 37 tjedana pri rođenju (najmanja gestacijska dob 36 tjedana), a svi ostali su bili starije gestacije (37 do 41 tjedan). Prosječna rodna masa djece s DS-om bila je 3100 grama (1700 g - 4500 g).

Citogenetska analiza urađena je u 29-ero djece (78,4%). U 27 slučajeva (93,1%) nađen je regularni tip trisomije 21. U dva slučaja (6,9%) bila je riječ o Robertsonovim translokacijama naslije- đenim od majke.

Minor malformacije su bile prisutne u različitim kombinacijama, najmanje pet ili više po nosiocu. Prosječna prevalencija najčešćih minor malformacija prikazana je na tablici 1.

Major malformacije su bile nađene u 21-og djeteta (56,8%). Distribucija major malformacija po sustavima i spolu prikazana je tablicom 2. Anamneza trudnoće i porođaja prikazana je slikama 3 i 4. Novorođenačke komplikacije prikazane su tablicom 3. RASPRAVA Downov sindrom je najčešća kromosomopatija u bolničkoj problematici Dječjeg odjela KB Mostar. Godišnja prosječ na prevalencija od 1,8/1000 novorođ enih je nešto viša od prosječne prevalencije tog sindroma u većini izvještaja (2, 3, 4, 5, 6). To se može vjerojatno objasniti socio-kulturološko-medicinskim razlozima. Naime, tradicijski religiozna sredina ima negativan odnos prema moguć im antenatalnim dijagnostičkim postupcima, metodama probira iz krvi majke za Downov sindrom kao i posljedič nim prekidima takvih trudnoća. Stoga zapravo i najčešće izostaje od strane ginekologa informacija ili akcija vezana za eugeničke postupke. I činjenica da je 62% roditeljskih parova starije od 35 godina govori o trendu roditeljstva u starijim godinama, što je samo po sebi veliki rizični čimbenik za rađanje djeteta s Downovim sidnromom. Ova tendencija starijeg roditeljstva opaža se i u drugim sredinama (7, 8), ali se razlozi za to razlikuju od naše sredine. Naime, dok u ekonomsko razvijenim i društveno stabilnim sredinama parovi ulaze sve kasnije u prvo roditeljstvo, zbog toga što prioritet daju svom profesionalnom životu, u našoj sredini kasno roditeljstvo odraz je želje roditelja da imaju više djece, što se ogleda u činjenici da je veliki broj slučajeva Downovog sindroma iz kasnijih trudnoća (86,5%). U desetogodišnjem razdoblju godišnja prevalencija je neznatno varirala, s tim da je 1996. zabilježen neuobičajeno velik broj novih slučajeva (8 ili 3,8/1000 novorođ enih). Budući da je u toj skupini bilo pet roditeljskih parova starijih od 35 godi- na, ovaj se događaj može objasniti samo povećanim brojem trudnoća žena starije životne dobi, koji se često događa u razdobljima poslije ratnih turbulencija, a to je bila i naša situacija. Od 37-ero djece s DS-om u ovom razdoblju, 26 je muške a 11 ženske djece. Ovakav omjer spolova M/Ž nije neuobič ajen, ali je ipak nešto viši od npr. M/Ž= 1,37/1 u Indiji ili 1,24/1 u Rusiji (9, 10, 11). Predominacija muškog spola u DS-u objašnjava se i inače većim brojem muške novorođenčadi, ali posebice u mlađih bračnih parova pokušavala se objasniti utjecajem očeve malsegregacije za vrijeme spermatogeneze (9, 10), no zasada to ostaje samo hipoteza. U našem slučaju moguće je riječ o slučajnom dojmu zbog malog uzorka. Citogenetska analiza naše djece s DS-om urađena je u 29-ero djece (78,4%) i u 27 slučajeva riječ je o regularnom tipu trisomije (93,1%), a u dva je slučaja (6,9%) bila riječ o translokacijskom tipu DS-a. Rezultati su slični onima iz literature (1, 11, 12). U ova dva potonja slučaja bila je riječ o Robertsonovim translokacijama u kojima su majke bile nositeljice pa su na svoju mušku djecu prenijele nebalansiranu gametu. U oba slučaja riječ je o prvoj djeci. Samo jedan slučaj mozaicizma u desetogodišnjem razdoblju nađen je u dječaka rođenog u Sarajevu za vrijeme rata, a kariotipizacija je urađena u KB Split u dobi od 7 godina. U našoj skupini samo smo u jednom slučaju imali sumnju na Downov sindrom, ali je citogenetska analiza pokazala uredan kariotip. Nije bilo pridruženih pogrješaka razvoja, pa je djevojčica u dojenačkoj dobi otpuštena kući kao zdrava i više ne dolazi na kontrole. Dodatna citogenetička obrada kojom bi se isključio mozaicizam ili kriptički strukturni poremećaj 22q nije učinjena. Prosječna rodna masa od 3100 g neznatno je veća od one iz literature (1). Ni trudnoće koje su u većini slučajeva dulje od 37 tjedana ne začuđuju, jer je Downov sindrom kromosomopatija koja ima tendenciju normalnog gestacijskog trajanja, ako se ne pobaci u prvim mjesecima. Dob roditelja se analizira, kako u genetskim istraživanjima tako i u kliničkim studijama, kao okidač za malsegregaciju kromosoma u mejozi. Naša analiza je pokazala da je 62% roditeljskih parova starijih od 35 godina, što je vjerojatni razlog nešto veće prevalencije Downovog sindroma u našoj regiji. Nepostojanje sustavnog antenatalnog skrininga (trostruki ili četverostruki test, amniocenteza), vrlo često uočen nedostatak preciznih informacija trudnicama o povećanom riziku za DS u kasnijoj životnoj dobi, kulturološ ko-religijski milje koji nije usmjeren prema pobačaju kao modelu kontrole ishoda trudnoće, sve to vjerojatno u posljednjem desetljeću pridonosi visokoj stopi porođaja djece s DS-om, ako se ona usporedi s, primjerice, prevalencijom u Mađarskoj od 1,2/1000 živorođenih (4), u Češkoj 0,79/1000 živorođenih (13), ili u EUROCAT (sjeverozapadni dio Hrvatske obuhvaćen EUROCAT registrom) 1,08/1000 novorođenih (3). Istraživanja u Japanu (14), Sjevernoj Engleskoj (7) ili npr. u Španjolskoj (15) pokazuju lagani trend porasta prevalencije DS-a, vjerojatno zbog globalnog porasta trudnoća starijih dobnih skupina. Vrlo sličan našemu epidemiološki podatak o prevalenciji Downovog sindroma nalazimo u analizi autora u Riyadhu (Saudijska Arabija) (1,8/1000 živorođenih) s višom starijom dobi roditelja i povećanim paritetom kao glavnim krivcima (16). Visoki paritet i povećana prevalencija DS-a navodi se u više izvještaja (17, 18) kao uzročno poveziva pojava, a i naša je analiza potvrdila ta zapažanja. Naime, 32 slučaja (86,5%) DS-a su iz drugih i sljedeć ih trudnoća, a čak devet slučajeva je iz treće po redu majčine trudnoće. Kako je čak osam raditeljskih parova iz ove skupine sa tri trudnoće starije od 35 godina, jasno je i da je ovdje u igri dvostruki rizični čimbenik: poodmakla dob roditelja i visoki paritet.
Jasno preprepoznatljiv fenotip ovog sindroma omogućava i u tehnološki siromaš nijim medicinskim sredinama gotovo stopostotnu dijagnozu. Minor stigme koje smo zabilježili na prijmu naših pacijenata prikazane su tablicom i neznatno se razlikuju od sličnih nalaza ostalih autora (11, 19). Također je potvrđeno staro shvaćanje da su minor malformacije s ovim sindromom povezane nespecifično i u različitim kombinacijama te da su malformacije glave i vrata najčešće. Koso postavljeni očni rasporci su tako najčešće registriran mali znak, slijede ga malformacije oblika i položaja uški, a brazda četiri prsta je na trećemu mjestu po učestalosti pojavljivanja u našoj skupini djece s DS-om, što je slično drugim analizama (11, 19). Svi naši ispitanici imali su hipotoniju muskulature, ali različitog stupnja, što je nešto više od navedenih 80% u Smithovoj monografiji. Iako postoje izvještaji o teškoćama fenotipskog prepoznavanja Downovog sindroma u npr. afričke crnačke novorođenčadi (20, 21), naše je iskustvo pokazalo da je minor simptomatologija u bilo kojoj "snažnijoj ili slabijoj" kombinatorici bila gotovo nepogrješiv signal opreza i u svim slučajevima ura- đenog kariotipa sumnja je bila potvrđena pozitivnim nalazom. Spomenuta djevojč ica s urednim kariotipom, a s prisustvom minor simptomatologije koji su indicirali kariotipizaciju, nije definitivan poraz našeg "fizikalnog skrininga" kao metode probira na DS, već možda samo znak da dijagnostika nije bila dovoljno "precizna". Opravdana je šteta što djevojč ica više nikad nije došla na kontrolu, jer bi kasniji pregledi dali uvid u njen psihomotorni razvoj.
Povezanost major malformacija i DS-a u našoj skupini (56,8%) slična je rezultatu autora u Irskoj (22) koji u 47,4% djece s DS-om nalaze jednu ili više major malformacija, dok autori u analizi slučajeva DS-a u sjevernoj Engleskoj nalaze u 45% slučajeva prisutnost dodatnih anomalija (7). Slično tim studijama i naše ispitivanje kao najčešće nalazi anomalije krvožilnog sustava (48,6%). Na prvom je mjestu defekt atrijskog septuma (ASD-50%), zatim atrijskoventrikulski septum defekt (AVSD- 28%), ventrikulski septum defekt (VSD-17%) te Tetralogia Fallot u jednom slučaju. Od 18-ero djece s anomalijama krvožilong sustava petero je operirano u kardiokirurškom centru na Rebru (KBC Zagreb) i zasad su kompenizirani. Od ostalih anomalija u dva ženska djeteta nalazimo anomalije probavnog trakta: atreziju anusa te atreziju tankog crijeva. Obje djevojčice su odmah nakon rođenja uspješno operirane (jedna u KB Split, a druga u KB Mostar) i sad su dobrog općeg stanja. Ova naša incidencija anomalija probavnog trakta od 5,4 % u skupini djece s DS-om slična je nalazima drugih autora (1, 11). U jedne dvogodišnje djevojčice postoji sumnja na celijakiju i uz dijetni režim čekamo laboratorijske nalaze. Od anomalija urogenitalnog trakta u dva slučaja (dva muška djeteta) nalazimo vezikoureteralni refluks te hidronefrozu kao pridružene pogrješke razvoja, što je u skladu s nalazima ostalih istraživanja (1, 11, 22). U troje djece nalazimo blaže oblike konatalne hipotireoze, pa su ona na supstitucijskoj terapiji i relativno se dobro razvijaju. Češća pojava hipotireoze u djece s DS-om nego u skupini zdrave novorođenčadi nalaz je i ostalih sličnih istraživanja (23, 24, 25), a naše iskustvo također potvrđuje već zapaženu činjenicu da se djeca sa suptitucijskom terapijom brže i bolje psihofizički habilitiraju. Slučaj djevojčice s Westovim sindromom (2,7%) u skupini od 37-ero djece s DSom sam po sebi ne govori ništa, ali ispitivanja na velikim uzorcima su ipak pokazala veću učestalost različitih vrsta epileptičkih napadaja u djece s ovim sindromom (26), što se može objasniti neuropatogenezom mozga djece s Downovim sindromom vezanim za poremećenu ekspresiju gena na distalnom kraku kromosoma 21 (27, 28).
U analizi prenatalne i perinatalne anamneze majki i djece s Downovim sindromom nađeno je da je ipak većina trudnoć a bila uredna (72,9%). U 16,2% trudnoć a je komplicirana hipertenzijom, tj. vjerojatnom EPH gestozom, a u 10,8% majke su cijelo vrijeme trudnoće trošile sedative zbog psihičkih problema. Slično je bilo i s opstetričkim komplikacijama. Iako su u gotovo dvije trećine slučajeva prenatalna i perinatalna anamneza uredne, ove komplikacije koje se javljaju tijekom trudnoće i porođaja više su od prosječ nih podataka za tzv. zdrave populacije koje se nalaze u literaturi (1, 29). U našoj sredini ne postoji sustavno istra- živanje prenatalnih i perinatalnih komplikacija u skupinama zdravih i rizičnih trudnica, ali se iskustveno navodi podatak od oko 10% patoloških trudnoća. Ovo dopušta zaključak da i ako se trudnoća s djetetom s Downovim sindromom i održi, moguće su češće komplikacije tijekom trudnoće i porođaja, a to nas uvijek navodi na misao da priroda sama poziva na uzbunu. Znatno teže komplikacije nastavljaju se poslije rođenja djeteta s Downovim sindromom. U našoj skupini zabilježene su različite vrste neonatalnih komplikacija i oboljenja (70,3%), a najčešće je bila riječ o hipoksično ishemičnoj encefalopatiji. Osmero djece je zahtijevalo hitnu invazivnu kardiološku obradu radi definitivnog zbrinjavanja. Šestero djece s DS-om je umrlo u ranom novorođenač kom i dojenačkom razdoblju, jedno zbog rane sepse, a ostali zbog postojanja teških kardiovaskularnih anomalija. Ova stopa mortaliteta od 16,2% među djecom s DS-om još i sad je visoka u usporedbi s njenim značajnim padom zabilježenim u tehnološki i društveno razvijenim sredinama (7, 29, 30).
Analiza naših slučajeva s Downovim sindromom u desetogodišnjem razdoblju dovela nas je do zaključka da u našoj još i sad socijalno-zdravstveno trusnoj sredini u nekim vidovima zaostajemo za "suvremenim" svijetom. To je na prvome mjestu sustavan medicinski nadzor radi poboljš anja kakvoće života kako oboljelog tako i obitelji. Borba za bolje društveno prihvaćanje aficiranih i adekvatna materijalna i psihološka pomoć obiteljima djece s DS-om sljedeći je naš zadatak i izazov.

LITERATURA
1. Zergollern-Čupak Ljiljana i sur. Downov sindrom - iskustva i spoznaje. Centar za rehabilitaciju "Zagreb". 1998.
2. Stevenson AC, Johnston HA, Stewart MIP, Glodinh DR. Congenital malformations, a report of a study of series of consecutive birth in 24 centres. Bull Wld Hlth Org 1966;34.
3. Barišić I, Tokić V, Beer Z, Modrušan-Mozetič Z, Žužek A, Vondraček N, Milevoj-Ražem M, Mršić Toth M, Ligutić I. Desetogodišnje epidemiologijsko praćenje prirođenih mana u sjeverozapadnoj Hrvatskoj. Paediatr Croat 2003;47:181-8.
4. Czeizel A. Prevention and control of congenital abnormalities in Hungary. Annex: A model for monitoring birth defects in guidelines for the devel- 2005;49:245-249 opment of national programmes for monitoring birth defects. Rome 1994;1-33.
5. Ligutić I, Švel I, Beer Z, Modrušan-Mozetić Z, Czeisberger B, Capar M, Žužek A. Evropski registar kongenitalnih anomalija-EUROCAT. Arh zašt majke i djeteta 1989;33:168-82.
6. Iliyasu Z, Gilmour WH, Stone DH. Prevalence of Down in Glasgow. 1980-96-the growing impact of prenatal diagnosis on younger mothers. Health Bull 2002;60:20-6.
7. Bell R, Rankin J, Donaldson LJ. Northern congenital abnormality survey steering group. Down's syndrome: occurence and outcome in the north of England, 1985-99. Paediatr Perinat Epidemiol 2003; 17:33-9. 8. Olsen CI, Cross PK, Gensburg LJ. Down syndrome: interaction between culture, demography, and biology in determing the prevalence of a genetic trait. Hum Biol 2003;75:503-20.
9. Kovaleva NV, Butomo IV, Korblein A. Sex ratio in Down syndrome. Studies in patients with confirmed trisomy 21. Tsitol Genet 2001;35:43-9.
10. Verma RS, Huq A. Sex ratio of children with trisomy 21 or Down syndrome. Cytobios 1987; 51:145-8.
11. Keva MP, Tullu MS, Muranjan MN, Girisha KM. Down syndrome: clinical profile from India. Arch Med Res 2004;35:31-5.
12. al-Awadi SA, Farag TI, Teebi AS, Naguib KK, Sundareshan TS, Murty DS. Down syndrome in Kuwait. Am J Med Genet Suppl 1990;7:87-8.
13. Sipek A, Gregor V, Horacek J, Chudobova M. Down's syndrome in the Czeh Republic 1961-1997. Ceska Gynekol 1999;64:173-9.
14. Hoshi N, Hattori R, Hanatani K, Okuyama K, Yamada H, Kishida T, Yamada T, Sagawa T, Sumiyoshi Y, Fujimoto S. Recent trends in the prevalence of Down syndrome in Japan, 1980-1997. Am J Med Genet 1999;84:340-5.
15. Nazer J, Hubner ME, Cifuentes L, Ramirez R, Catalan J, Ruiz G. Increase of incidence of Down syndrome and its possible relation with increased maternal age. Rev Med Chil 1991;119:465 -71.
16. Naizi MA, al-Mazyad AS, al-Husain MA, al-Mofada SM, al-Zamil FA, Khashoggi TY, al-Eissa YA. Down's syndrome in Saudi Arabia: incidence and cytogeneti
cs. Hum Hered 1995;45: 65-9. 17. Doria-Rose VP, Kim HS, Augustine ET, Edwards KL. Parity and risk of Down's syndrome. Am J Epidemiol 2003;158:503-8.
18. Gusmao FA, Tavares EJ, Moreira LM. Maternal age and Down syndrome in Northeast Brazil. Cad Saude Publica 2003;19:973-8.
19. Jones KL. Smith's recognizable patterns of human malformation. WB Saunders Company 1988; 10-3.
20. Christianson AL, Kromberg JG, Viljoen E. Clinical features of Black African neonates with Down's syndrome. East Afr Med J 1995;72:306-10.
21. Christianson AL, Kromberg JG. Maternal non-recognition of Down syndrome in black South African infants. Clin Genet 1996;49:141-4.
22. Johnson Z, Lillis D, Delany V, Hayes C, Dack P. The epidemiology of Down syndrome in four counties in Ireland 1981-1990. J Public Health Med 1996;18:78-86.
23. Tuysuz B, Beker DB. Thyroid dysfunction in children with Down's syndrome. Acta Paediatr 2001;90:1389-93.
24. Jimenez-Lopez V, Arias A, Arata-Bellabarba G, Vivas E, Delgado MC, Paoli M. Concentration of thyrotropic hormone and free thyroxin in children with Down's syndrome. Invest Clin 2001;42: 123-30.
25. van Trotsenburg AS, Vulsma T, van Santen HM, Cheung W, de Vijdler JJ. Lower neonatal screening thyroxine concentrations in Down syndrome newborns. J Clin Endocrinol Metabol 2003;88:1512-5.
26. Goldberg-Stern H, Strawsburg RH, Patterson B, Hickey F, Bare M, Gadoth N, Degrauw TJ. Seizure frequency and characteristic in children with Down syndrome. Brain Dev 2001;23:375-8.
27. Roizen NJ, Patterson D. Down's syndrome. Lancet 2003;361:1281-9.
28. Seidl R, Bidmon B, Bajo M, Yoo PC, Cairns N, La Casse EC, Lubec G. Evidence for apoptosis in the fetal Down syndrome brain. J Child Neurol 2001;16:438-42.
29. Frid C, Drott P, Otterblad Olausson P, Sundelin C, Anneren G. Maternal and neonatal factors and mortality in children with Down syndrome born in 1973-1980 and 1995-1998. Acta Paediatr 2004;93: 106-12.
30. Merrick J. Incidence and mortality of Down syndrome. Isr Med Assoc J 2000;2:25-6.

Ključne riječi:
Kategorija: Klinička zapažanja
Broj: Vol. 49, No 4, listopad - prosinac 2005
Autori: D. Šumanović-Glamuzina, Ž. Bilinovac, Ž. Rončević, A. Boban, B. Bunoza, M. Anđelić
Referenca rada:
DOI: