Prvi rezultati primjene nadomjesne enzimske terapije u dvoje bolesnika s mukopolisaharidozom H tip I..
Do uvođenja nadomjesne enzimske terapije, liječenje teških bolesnika s mukopolisaharidozom tip I. (MPS I.) koji nisu bili podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili koji su odbacili transplantat, bilo je ograničeno isključivo na pokušaje palijativnog ublažavanja simptoma bolesti u progresiji. Prikazujemo rezultate nadomjesne enzimske terapije u dvoje bolesnika, devetogodišnjeg dječaka i osmogodišnje djevojčice, u uznapredovalom stadiju teškog oblika bolesti (Mb. Hurler). Bolesnici su primali infuzije laronidaze u tjednim razmacima, u dozi od 100 U/kg tjelesne mase. Kliničko stanje tijekom liječenja procjenjivano je detaljnom kliničkom i laboratorijskom obradom. Nadomjesna enzimska terapija bila je najdjelotvornija u liječenju poremećaja spavanja i sindroma sleep apnea, redukciji veličine jetre, slezene i bubrega te poboljšanju općeg fizičkog stanja i raspoloženja. Povećao se opseg pokreta u nekim zglobovima, poboljšali su se vid, sluh te funkcija probavnog sustava. Nadomjesna enzimska terapija nije utjecala na bolest središnjeg živčanog sustava. Mukopolisaharidoza tip I. (MPS I.) autosomno je recesivan poremećaj, uzrokovan nedostatkom lizosomske hidrolaze _-L-iduronidaze (IDUA) (EC 3.2.1.76). Gen za IDUA nalazi se na kratkom kraku kromosoma 4 (4p16.3)(1). Djelomično razgrađeni glikozaminoglikani (GAG) dermatan i heparan sulfat nakupljaju se u različitim tkivima i organima, uzrokujući progresivno oštećenje i smrt. Opisana su tri različita klinička fenotipa MPS I.: sindrom Hurler (MPS IH, teški oblik) (McKusick #607014), sindrom Hurler- Scheie (MPS IH/S, srednje teški oblik) (McKusick #607015) i sindrom Scheie (MPS IS, blagi oblik) (McKusick #607016), no zapravo postoji kontinuirani spektar kliničkih slika (2, 3). Incidencija Hurlerovog fenotipa je otprilike 1/150.000 – 1/75.000 (4, 5).
Do uvođenja nadomjesne enzimske terapije transplantacija koštane srži bila je jedini način liječenja. Iako je, kad se provede u prve dvije godine života, dokazan njezin pozitivan učinak kod bolesnka sa stabilnim presatkom koji prežive postupak, povezana je s visokim morbiditetom i mortalitetom uslijed odbacivanja presatka i bolesti graft-versus host (6-10). Problem je i potreba za pravodobnom dostupnošć u odgovarajućeg davatelja (11, 12). Međutim, postoje pokazatelji da bi se sva ograničenja transplantacije koštane srži mogla premostiti transplantacijom umbilikalne krvi nesrodnih davatelja (13). Prije uvođenja nadomjesnog enzimskog liječenja, liječenje teško pogođenih bolesnika koji nisu bili podvrgnuti presađ ivanju koštane srži ili koji su odbacili presadak, bila je ograničena isključivo na palijativno ublažavanje simptoma napredujuć e bolesti.
Pošto je nadomjesno enzimsko liječenje pokazalo obećavajuće rezultate kod pasa i mačaka s mukopolisaharidozom tip I. (14-16), provedene su faza I./II. i III. kliničke studije, a evaluirana je nadomjesna enzimska terapija rh _-L-iduronidazom u bolesnika s blažim oblicima MPS I. (17, 18). Učinci nadomjesne enzimske terapije kod Hurlerove bolesti dosad su u literaturi opisani samo kod jednog bolesnika (17). Ovdje prikazujemo rezultate nadomjesne enzimske terapije u dvoje bolesnika u uznapredovalom stadiju Hurlerove bolesti, u nadi da ćemo pridonijeti dosadašnjim spoznajama o njezinim učincima kod takvih bolesnika (19, 20).
BOLESNICI
Kod prvog bolesnika dijagnoza je postavljena u dobi od 10 mjeseci. U to je vrijeme liječen zbog prirođene dispalazije kuka (lijeva strana – tip III., desna strana – tip II.) te osteohondritisa glave lijevog femura. Zamijećeni su i još neki rani znakovi MPS I., kao što su ponavljajuće respiratorne infekcije i upale uha, ingvinalne hernije, mišićna hipotonija te torakolumbalna kifoza. Na rengenogramu kraljež nice vidjela su se rebra u obliku vesla te kljunasti nastavci na donjem dijelu hipoplastič nih lumbalnih kralježaka. Ultrazvuk mozga pokazao je blagi eksterni hidrocefalus. Dijagnoza MPS-a potvrđena je identifikacijom i kvantifikacijom GAG-a u mokraći, kao i određivanjem aktivnosti _–L-iduronidaze u leukocitima i fibroblastima. Analizom DNA nađen je Q70X/G208D genotip. Unatoč ranoj dijagnozi, roditelji nisu pristali na transplantaciju koštane srži.

Prije početka liječenja enzimima dje- čaku je bilo 8 godina. Bio je niskog rasta s višestrukim kontrakturama zglobova i svim drugim znacima dysostosis multiplex. Imao je učestale infekcije dišnih putova, te je razvio opstruktivnu i restriktivnu plućnu bolest i teški poremećaj spavanja. Zaspao bi dugo nakon ponoći, budio se svakih 20-tak minuta, a roditelji su bilježili i brojne apnoične epizode. Zbog nedostatka suradnje, nije bilo moguće učiniti spirometriju. Kao posljedica respiratorne insuficijencije i oštećene srčane funkcije (NYHA II. s umjerenom regurgitacijom na mitralnoj i trikuspidalnoj valvuli), postajao bi dispnoičan već nakon 20 minuta fizički aktivne igre (vožnje bicikla malom do umjerenom brzinom). Razvio je i neke od ozbiljnih neuroloških komplikacija MPS-a - pritisak na kralježničnu moždinu na C/Th1 razini te posljedičnu siringomijeliju. Elektromioneurografijom (EMNG) nisu registrirane komplikacije vezane za kralježničnu moždinu ni karpalni kanal. Imao je probavne smetnje s otprilike 6-7 proljevastih stolica na dan. Audiološkim ispitivanjem je registrirana mješovita nagluhost (desno uho – prag na 30 dB nHL, lijevo uho – prag na 80 dB nHL). Bilo je prisutno i izrazito oštećenje vida uslijed zamućenja rožnice i glaukoma (mogao je pratiti predmete na udaljenosti od samo 20 cm). Zbog rizika opće anestezije, glaukom je dijagnosticiran samo na temelju digitalne tonografije. Liječen je očnim kapima latanoprosta (0.05%) i brinzolamid hidroklorida (1%). Računalna tomografija mozga je pokazao difuznu kortikalnu atrofiju, a mentalno funkcioniranje bilo je u granicama lakog duševnog zaostajanja. Bio je hiperaktivan, često iritabilan i agresivan prema roditeljima te drugoj djeci.
Drugi bolesnik je djevojčica kojoj je dijagnoza MPS I. postavljena u dobi od 3 mjeseca, kad je zamijećen zaostatak u ranom psihomotornom razvoju i hipotonija. Pectus carinatum i razvojna displazija kuka već su bili prisutni. Također su uo- čeni dismorfija, rinitis, inspiratorni stridor te uvećanje jetre (3 cm ispod desnog rebrenog luka). Dijagnoza je potvrđena mjerenjem urinarnih GAG-a te katalitič kom koncentracijom _-L-iduronidaze u leukocitima. Katalitička aktivnost _-L-iduronidaze roditelja bila je unutar vrijednosti za heterozigote. Genotipizacijom je nađen Y581X /Ile583delC genotip. Unatoč ranoj dijagnozi, roditelji nisu pristali na transplataciju koštane srži. U ranom djetinjstvu prevladavale su infekcije gornjih dišnih putova te upale srednjeg uha s posljedičnim oštećenjem sluha. U vrijeme početka liječenja nadomješ tanjem enzima djevojčici je bilo 7 godina. Imala je stalni gusti iscjedak iz nosa, dok je audiološkim ispitivanjem registrirana kronična disfunkcija obje Eustahijeve cijevi te povišen prag sluha (desno uho - 30 dB nHL, lijevo uho – 90 dB nHL).

Oštrinu vida bilo je teško procijeniti zbog nedostatka suradnje, no zbog uznapredovalog zamućenja rožnice bilo je očito da ne može raspoznavati predmete na većoj udaljenosti od 30 cm. Funkcija dišnog sustava nije se mogla objektivno utvrditi zbog nedostatka suradnje. Nije imala znakova srčane bolesti, premda je pri kardiološkom pregledu uočena blaga regurgitacija na mitralnoj valvuli. Imala je i znatne kontrakture zglobova te bitno smanjenu opću pokretljivost. EMNG-om nisu registrirane komplikacije vezane za kralježničnu moždinu i karpalni kanal. Na rendgenogramu se vidjela torakolumbalna skolioza u obliku slova S, kljunasti nastavci s prednje strane donjeg dijela hipoplastič nih lumbalnih kralježaka te rebra u obliku vesla. Uočeni su i displazija aceta- buluma te coxa valga. Računalna tomografija mozga je pokazao difuznu kortikalnu atrofiju. Intelektualni razvoj bio je na donjoj granici umjerenog duševnog zaostajanja. U obavljanju osnovnih osobnih potreba bila je u potpunosti ovisna o majci. Zbog teškog poremećaja spavanja, rijetko bi zaspala prije ponoći, a roditelji su bilježili brojne apnoične epizode tijekom noći. Preko dana je bila pospana, razdraž ljiva i plačljiva.
Prije početka nadomjesne enzimske terapije kod dječaka nisu uočene reakcije preosjetljivosti, dok se kod djevojčice na koži potkoljenica povremeno javljao osip i svrbež.
METODE
Bolesnici su jedan put na tjedan primali infuziju laronidaze u dozi od 100 U/kg tjelesne mase (100 U=1mL). Kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija, jedan sat prije svake infuzije provedena je premedikacija diphenhydraminom (1 mg/kg) i paracetamolom (12 mg/kg). Odgovarajuća doza laronidaze dana je razrijeđena u fiziološkoj otopini u boci od 250 mL te infundirana brzinom koja se, prema uputama proizvođača, postupno povećavala tijekom 4 sata (21). Početna brzina infuzije bila je 2 U/kg tjelesne mase/h te se povećavala na 4 U/kg/h, 8 U/kg/h i 16 U/kg/h u vremenskim intervalima od 15 minuta do konačne brzine od 32 U/kg/h, do isteka infuzije. Infuzija je tekla kroz filter veličine pora 0,2 μm. Prije svakog povećanja brzine protoka te na kraju infuzije mjereni su vitalni znakovi (temperatura, puls, krvni tlak te oksigenacija krvi - pO2) Zbog oštećene srčane funkcije, dječaku je nadgledan srčani ritam. Bolesnike smo zadržavali na promatranju do otprilike 30 minuta nakon istjecanja svake infuzije. Između davanja pojedinih doza roditelji su bilježili moguće nuspojave i alergijske reakcije.
Prije svake doze učinjeni su osnovni biokemijski testovi. Razina _-L-iduronidaze određivana je prije i poslije završetka svake infuzije te nekoliko puta tijekom 25. tjedna terapije. Nakon 6, 12, 26 i 52 tjedna učinjena je detaljna evaluacija, koja je uključivala anamnezu, fizikalni pregled, mjere tjelesne mase, visine, opsega pokreta. Također su napravljeni 6-minutni test hodanja, 3-minutni test uspinjanja uza stube, abdominalni ultrazvuk, EKG, ultrazvuk srca, polisomnografija, rengenske snimke, EEG, EMNG, transkranijalni kolor dopler, slikovni prikaz središnjeg živčanog sustava te laboratorijske pretrage (amonijak, piruvat, laktat, C3, C4, CH50, klirens kreatinina, GAG u 24-satnom urinu).
Zbog duševnog zaostajanja i oštećenja vida, oboje smo bolesnika vodili za ruke i upozoravali ih kad bi krenuli u pogrješ nom smjeru, no osim nužnih verbalnih naputaka, nisu dodatno ohrabrivani prilikom obavljanja 6-minutnog testa hodanja ni 3-minutnog testa uspinjanja uza stube.

REZULTATI
Tijekom 58 tjedana liječenja enzimima dječak je postao uočljivo aktivniji, s poboljšanjem u 6-minutnom testu hodanja za 18% (slika 1), te u 3-minutnom testu uspinjanja uza stube za 42% (slika 2). Povećan je opseg pokreta u zglobovima zapešća i kukova (dorzalna fleksija - s 0-30° na 0-70°- lijeva ruka; volarna fleksija - s 0-45° na 0-70°- lijeva ruka; ulnarna devijacija - s 0-20° na 0-50°- desna ruka i s 0-20° na 0-30°- lijeva ruka; radialna devijacija - s 0-10° na 0-15°- desna ruka te s 0-5° na 0-20° - lijeva ruka; fleksija u kuku – s 0-90° na 0-130° u oba kuka), dok je opseg pokreta u drugim zglobovima ostao gotovo nepromijenjen. Rengenske snimke nisu pokazale zna- čajne promjene.
Koža mu je postala glađa, a kosa mekša. Povećala se prozirnost rožnica te je pratio predmete na udaljenosti od 50 cm (u usporedbi s udaljenošću od 20 cm prije početka terapije). Točna oštrina vida nije se mogla odrediti zbog nedostatka suradnje. Rezultati audiološkog testiranja nisu se razlikovali od početnih. Funkcionalno stanje srca nije se promijenilo (NYHA II), no uočena je blaga redukcija regurgitacijskog mlaza na mitralnoj valvuli. Jetra se smanjila sa 167 mm na 116 mm u srednjoj klavikularnoj liniji (slika 3), a slezena sa 89x47 cm na 52x40 cm (slika 4). Već nakon 12 tjedana liječenja, ingvinalna hernija s hidrokelom je nestala, a broj se stolica smanjio od 6-7 na oko 2 stolice na dan. Tijekom terapije postupno je usvojio naviku usnivanja prije 23 sata, disao je tiše, a polisomnografijom nakon 12 tjedana nisu registrirane apnoične epizode. Nestanak sindroma sleep apnea omoguć io mu je da bez buđenja prospava noć. Ovo je poboljšanje trajalo kroz cijelo razdoblje praćenja.
Nismo registrirali napredak u njegovom općem intelektualnom funkcioniranju, no roditelji su opazili obogaćenje rječnika, kao i poboljšanje komunikacije. Postao je manje ovisan pri obavljanju nekih osnovnih dnevnih aktivnosti, kao što je odijevanje hlača, obuvanje čarapa i cipela, podizanje predmeta s poda, uporaba pribora za jelo i četkice za zube, te uporaba zahoda (22). Postao je uočljivo veseliji, aktivniji te manje razdražljiv. Biokemijski nalazi nisu se bitnije mijenjali, uz iznimku amonijaka u serumu, koji se snizio na normalnu razinu. Trideset minuta nakon infuzije razina enzima bivala je viša od kontrolne (33 nmol/mg proteina). Tijekom 25. tjedna razine enzima mjerene su u nekoliko navrata. Početni vršak vrijednosti slijedio je eksponencijalan pad, no relativno visoka koncentracija zadržala se cijeli tjedan između doza (slika 5). Izlučivanje GAG-a u urinu eksponencijalno je palo na 12% početnih vrijednosti (slika 6). Ukupni serumski komplement bio je unutar referentnih vrijednosti kroz čitavo razdoblje praćenja (slika 7).
Tijekom prvih 6 mjeseci nadomjesne enzimske terapije sličan smo napredak uočili i kod djevojčice. Šestominutni test hodanja pokazao je napredak od 47% (slika 1), dok se rezultati 3-minutnog testa uspinjanja uza stube nisu znatnije mijenjali, vjerojatno zbog naglašene ukočenosti zglobova (slika 2). Roditelji su opazili da je postala aktivnija te je počela trčati po kući, uspinjući se uz pokućstvo. Uočeno je i povećanje opsega pokreta u zglobovima zapešća (dorzalna fleksija - s 0-20° na 0-30°- desna ruka; volarna fleksija – s 0-50° na 0-60°- lijeva ruka; ulnarna devijacija - s 0-10° na 0-30°- desna ruka, s 0-10° na 0-40°- lijeva ruka; radijalna devijacija - s 0-5° na 0-20° desna ruka, s 0° na 0-10° - lijeva ruka), dok je opseg pokreta u ostalim zglobovima ostao nepromijenjen. Morfologija koštanog sustava nije se mijenjala. Kosa joj je postala mekša, a koža glađa. Rožnice su se djelomič no razbistrile, što joj je omogućilo praćenje predmeta na udaljenosti od 50 cm, u usporedbi s udaljenošću od 30 cm prije početka terapije. Poboljšanje sluha (desno uho – prag sluha se pomakao s 30 na 10 dB; lijevo uho – prag sluha se pomakao s 90 na 60 dB) dovelo je do znatnog napretka u komunikaciji te obogać enja rječnika. Infekcije uha nisu se više pojavljivale. Abdominalnim ultrazvukom nađeno je smanjenje svih parenhimatoznih organa: jetre (sa 143 mm na 103 mm u medioklavikularnoj liniji) (slika 3) te slezene (sa 114x48 mm na 102x41 mm) (slika 4).

Nakon dva mjeseca terapije, nestale su smetnje spavanja (potvrđeno polisomnografijom nakon 12 tjedana terapije). Dje- vojčica je postala veselija i manje razdraž ljiva, što je bilo uočljivo već nakon 6 tjedana terapije. Intelektualno funkcioniranje nije se popravilo.
Razina GAG-a u urinu smanjila se na 6.4% početne vrijednosti (slika 6). Nakon šest mjeseci terapije nije zabiljež eno daljnje poboljšanje njezinog klinič kog stanja. Prestala se samostalno kretati, mogla je učiniti samo nekoliko koraka, a magnetna rezonancija u 42. tjednu pokazala je kompresiju kralježnične moždine na cervikalnoj razini. Ehokardiografski je uočena insuficijencija trikuspidnog zaliska, koja nije bila prisutna na početku liječenja. Jetra se povećala sa 104 cm na 111 cm (slika 3).
Početni porast razine enzima, koji je bio manje naglašen nego kod dječaka, slijedio je trajan pad. Četrdeset tjedana nakon početka nadomjesnog liječenja enzimima početna se razina nije zadržavala ni 30 minuta, a u 47. tjednu dosegla je nemjerljive vrijednosti. Sukladno tome, urinarni su GAG-i u 26. tjednu (6.4% po- četne razine) počeli rasti te dosegli 40% početne razine u 58. tjednu (slika 6). Ukupni serumski komplement nakon 26. tjedna naglo je pao (slika 7). Uzorci seruma prikupljeni između 1. i 46. tjedna testirani su na inhibiciju aktivnosti rh-iduronidaze u laboratoriju Genzyme (23). Inhibicijska protutijela nisu dokazana. Tijekom 58 tjedana liječenja ni kod jednog bolesnika nisu uočene reakcije vezane za infuziju, niti nuspojave pripisive nadomjesnoj enzimskoj terapiji koje bi zahtijevale intervenciju. Četvrtog dana nakon 23. doze na tijelu djevojčice opa- žen je makulopapulozni osip, koji se pojavio nakon obroka koji je sadržavao breskve.
RASPRAVA
Dosad su provedene dvije važne studije o učincima nadomjesnog liječenja enzimima u bolesnika s MPS I. (17, 18, 24). U prvom su istraživanju (17), u razdoblju od 52 tjedna, prikazani učinci liječenja osmero bolesnika sa sindromom Hurler- Scheie, jednog bolesnika sa sindromom Scheie te jednog bolesnika sa sindromom Hurler. Pozitivni učinci uključ ivali su smanjen volumen jetre, ubrzanje rasta i prirasta na tjelesnoj masi, poboljšanje srednjeg opsega pokreta u zglobovima ramena, lakta i koljena, smanjenje indeksa apnea-hipopnea te pobolj- šanje srčane funkcije u svih bolesnika. U drugoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontroliranoj studiji, koja je trajala 26 tjedana, učinci enzimske nadomjesne terapije su evaluirani u 22-je bolesnika raspodijeljenih u skupinu koja je primala laronidazu (18-ero bolesnika sa sindromom Hurler-Scheie i 4-ero bolesnika sa sindromom Scheie). Istraživanje je nastavljeno kao otvorena nerandomizirana studija, gdje je svih 45-ero bolesnika koji su ušli u dvostruko slijepu studiju (1 bolesnik sa sindromom Hurler, 37-ero sa sindromom Hurler-Scheie te 4-ero sa sindromom Scheie) primalo nadomjesnu enzimsku terapiju. U usporedbi s kontrolnom skupinom značajan napredak uočen je u forsiranom vitalnom kapacitetu (FVC), 6-minutnom testu hodanja, učestalosti epizoda sleep-apnea, hepatomegaliji, kao i izlučivanju GAG-a urinom. Fleksija u ramenom zglobu nije se statistič ki značajno povećala u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nije bilo značajnih promjena u laboratorijskim nalazima iz krvi i urina, vitalnim znakovima, fizičkom statusu, mjerama srčane funkcije, ni u nalazima magnetne rezonancije mozga i vratne kralježnice (18). Šestominutni test hodanja u prvih 6 tjedana pokazao je brzo poboljšanje u oboje bolesnika, kao i 3-minutni test uspinjanja uza stube u dječaka. U djevojč ice, koja je prije početka terapije imala izraženiju ukočenost zglobova, nismo zabilježili poboljšanje u 3-minutnom testu uspinjanju uza stube, najvjerojatnije zato što ono zahtijeva bolju pokretljivost zglobova. Nakon 6 tjedna rezultati 6-minutnog testa hodanja i 3-minutnog testa uspinjanja uza stube u dječaka se nisu mijenjali, dok djevojčica, pošto su se razvili simptomi pritiska na kralježničnu moždinu u 42. tjednu, više nije mogla hodati. Poboljšanje od 100 i 135 m u 6-minutnom testu hodanja u naših bolesnika smatra se klinički značajnim (25). Takvo poboljšanje u oboje naših bolesnika bilo je značajnije od srednjeg poboljšanja od 38 m uočenog u dvostruko slijepoj studiji (slika 1) (18).
Sindrom sleep-apnea i poremećaji spavanja bili su su jedan od najonesposobljavajuć ih simptoma u oboje bolesnika, uzrokujući nemirne i besane noći i bolesnicima i njihovim roditeljima. Pospanost je bila jedan od glavnih uzroka plačljivosti i razdražljivosti djece tijekom dana. Nakon nestanka epizoda apnea-hipopnea već nakon 12 tjedana terapije, nisu uočeni slični simptomi ni kod jednog od bolesnika, a sa smanjenjem poremeć aja spavanja izrazito se popravilo njihovo raspoloženje. Znatan učinak nadomjesne enzimske terapije na indeks apnea- hipopnea zapažen je u obje prijašnje studije (17, 18).
Premda u naših bolesnika nismo mogli učiniti spirometriju, 6-minutni test hodanja, nestanak poremećaja spavanja i sindroma sleep-apnea te smanjenje broja respiratornih infekcija indirektno odražavaju poboljšanje respiratorne funkcije. Za razliku od dva prijašnja istraživanja, u naših bolesnika nismo zabilježili poboljš anje u opsegu pokreta ramena i laktova. Povećanje opsega pokreta opazili smo u zglobovima zapešća oboje bolesnika te u zglobu kuka kod djevojčice (fleksija). Vid bolesnika nismo mogli objektivno procijeniti zbog zaostajanja u intelektualnom razvoju. Oftalmolog je zamijetio smanjenje zamućenja rožnica, kao i poboljš anje vida (dječak je počeo pratiti predmete na udaljenosti od 50 cm u usporedbi s 20 cm prije početka liječenja, a djevojčica na udaljenosti od 50 cm u usporedbi s 30 cm prije početka liječenja). U istraživanju koje su proveli K a k - k i s i s u r . 2001. poboljšanje oštrine vida uočeno je u 3/10 bolesnika. Kod dječaka, koji je prije početka terapije imao mješovitu nagluhost, audiološ kim ispitivanjima nije uočeno poboljš anje sluha, dok je kod djevojčice, koja je prije početka terapije imala samo provodnu nagluhost, uočen znatan napredak – prag sluha desnog uha je pomaknut na normalan, što je dovelo do znatnog poboljš anja komunikacije, usprkos intelektualnom ograničenju. U prijašnjim istraživanjima nisu izneseni podatci o učinku terapije na sluh.
Kod dječaka nismo zabilježili poboljš anje u srčanoj funkciji, uz iznimku smanjenja regurgitacije na mitralnom zalisku. Srčana funkcija djevojčice na početku liječenja nije bila oštećena (NYHA I), no osim mitralne regurgitacije prisutne na početku, poslije je uočena i blaga regurgitacija na trikuspidalnoj valvuli. U istraživanju K a k k i s a i s u r .
2001. funkcija srca poboljšala se u svih 10-ero promatranih bolesnika tijekom razdoblja od 52 tjedna, premda je došlo do pogoršanja mitralne regurgitacije u 2/10 bolesnika.
Smanjenje veličine jetre i slezene bio je jedan od dojmljivih učinaka nadomjesne enzimske terapije na naše bolesnike (slika 3).
Nismo uočili značajnije promjene u intelektualnom funkcioniranju naših bolesnika (tablica 1), premda su roditelji opazili poboljšanje u komunikaciji i raspolož enju, što se može pripisati sniženju praga sluha, boljoj oksigenaciji te nestajanju poremećaja spavanja.
Razina _-L-iduronidaze u leukocitima oboje bolesnika strmo je rasla od 6. tjedna terapije. U dječaka je razina enzima ostala u terapijskom rasponu, što je rezultiralo sniženom urinarnom ekskrecijom GAG-a te stabilizacijom i poboljšanjem kliničkog stanja. Kod djevojčice se razina _-L iduronidaze nastavila smanjivati te je u 47. tjednu postala nemjerljiva. Smanjenje razine enzima bilo je praćeno istodobnom progresijom bolesti (kompresija kraljež nične moždine, insuficijencija trikuspidnog zaliska, povećanje jetre i bubrega), povišenjem vrijednosti GAG-a u urinu, kao i smanjenjem razine ukupnog komplementa. Kod bolesnika s lizosomskim bolestima nakupljanja na enzimskoj nadomjesnoj terapiji opisani su različiti odgovori na terapiju (26): antitijela specifič na za enzim razvilo je 13% bolesnika s Gaucherovom bolešću (27), dvoje od troje bolesnika s Pompéovom bolešću (28), 88% bolesnika s Fabryjevom bolešću (29) i 100% MPS VI. bolesnika (30). Učinak neutralizirajućih protutijela zabilježen je samo u 0.5% bolesnika s Gaucherovom bolešću. Određeno pogoršanje u funkciji mišića u dvoje od troje bolesnika s Pompéovom bolešću pripisano je razvoju protutijela. Kod MPS I. protutijela su otkrivena u 91% bolesnika na terapiji rh _-L-iduronidazom (18), a čini se da postoji obrnut odnos između ozbiljnosti bolesti i stupnja očekivanog imunog odgovora (31, 32). Međutim, u naše djevojčice nije dokazan razvoj protutijela koja bi neutralizirala aktivnost rh _-L-iduronidaze. Potrebno je dugoročno praćenje da bi se odredio uzrok slabijeg odgovora te je li trajan ili samo prolazan (31).
ZAKLJUČAK
Nadomjesna enzimska terapija u dvoje naših dva bolesnika sa sindromom Hurler pokazala je najbolje rezultate u liječenju poremećaja spavanja i sindroma sleep-apnea, u smanjivanju veličine jetre, slezene i bubrega te poboljšanju općeg fizičkog stanja i raspoloženja. Poboljšao se i opseg pokreta u nekim zglobovima te vid i sluh. Kod dječaka su nestale ingvinalne hernije te je došlo do regulacije probave. Nadomjesna enzimska terapija nije utjecala na koštane promjene te bolest središnjeg živ- čanog sustava. Brzo kliničko i biokemijsko poboljšanje u prvim tjednima terapije slijedio je postupniji napredak te stabilno održanje postignutog kliničkog stanja. Premda naši bolesnici pokazuju da je nadomjesna enzimska terapija korisna i u teškim oblicima MPS I., potrebna su daljnja klinička istraživanja s većim brojem bolesnika te kroz duže vremensko razdoblje da bi se mogao evaluirati njezin učinak u bolesnika s Hurlerovim sindromom.
LITERATURA
1. Scott HS, Ashton LJ, Eyre HJ, Baker E, Brooks DA, Callen DF, Sutherland GR, Morris CP, Hopwood JJ. Chromosomal localisation of the human alpha- L-iduronidase gene (IDUA) to 4p16.3. Am J Hum Genet 1990;47:802-7.
2. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. U: Scriver CR, Beauder AL, Sly WS, Valle D, Childs R, Kinzler KW i dr., ur. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 8.. izd. New York: McGraw-Hill, 2001: 3421-52.
3. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004; 144:S27-S34.
4. Lowry RB, Applegarth DA, Toone JR, MacDonald E, Thunem NY. An update on the frequency of mucopolysaccharide syndromes in British Columbia. Hum Genet 1990; 85:389-90. in Northern Ireland. Hum Genet 1997; 101: 355-8.
6. Whitley CB, Belani KG, Chang PN, Chang PN, Summers CG, Blazar BR, Tsai MY, Latchaw RE, Ramsay NK, Kersey JH. Long-term outcome of Hurler syndrome following bone marrow transplantation. Am J Med Gent 1993; 46:209-18.
7. Vellodi A, Young EP, Cooper A, Wraith JE, Winchester B, Meaney C, Ramaswami U, Will A. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centres. Arch Dis Child 1997;76:92-9.
8. Guffon N, Souillet G, Maire I, Straczek J, Guibaud P. Follow-up of nine patients with Hurler syndrome after bone marrow transplantation. J Pediatr 1998; 133:7-9.
9. Peters C, Shapiro EG, Krivit W. Hurler syndrome: Past, present, and future. J Pediatr 1998;133: 7-9.
10. Muenzer J, Fisher MS. Advances in the treatment of mucopolysaccaridosis type I. N Engl J Med 2004; 350:1932-4.
11. Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, King RJ, Kollman C, Hegland JD, Henslee-Downey J, Trigg ME, Cowan MJ, Sanders J, Bunin N, Weinstein H, Lenarsky C, Falk P, Harris R, Bowen T, Williams TE, Grayson GH, Warkentin P, Sender L, Cool VA, Crittenden M, Packman S, Kaplan P, Lockman LA, Anderson J, Krivit W, Dusenbery K, Wagner J. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome. Blood 1996;87:4894-902.
12. Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee- Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ, Saunders EF, deAlarcon PA, Twist C, Nachman JB, Hale GA, Harris RE, Rozans MK, Kurtzberg J, Grayson GH, Williams TE, Lenarsky C, Wagner JE, Krivit W. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA - haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. Blood 1998; 91:2601-8.
13. Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, Allison-Thacker J, Wood S, Wenger DA, Rubinstein P, Hopwood JJ, Krivit W, Kurtzberg J. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler’s syndrome. N Engl J Med 2004; 350:1960-9.
14. Shull RM, Kakkis ED, McEntee MF, Kania SA, Jonas AJ, Neufeld EF. Enzyme replacement in a canine model of Hurler syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:12937-41.
15. Kakkis ED, McEntee MF, Schmidtchen A, Neufeld EF, Ward DA, Gompf RE, Kania S, Bedolla C, Chien SL, Shull RM. Long-term and high-dose trials of enzyme replacement therapy in the canine model of mucopolysaccharidosis I. Biochem Mol Med 1996;58:156-7.
16. Kakkis ED, Schuchman E, He X, Wan Q, Kania S, Wiemelt S, Hasson CW, O'Malley T, Weil MA, Aguirre GA, Brown DE, Haskins ME. Enzyme replacement therapy in feline mucopolysaccharidosis I. Mol Genet Metab 2001; 72:199-208.
17. Kakkis ED, Muenzer MD, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M, Izykowski B, Phillips J, Doroshow R, Walot I, Hoft R, Neufeld EF. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344:182-8.
18. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, Rapoport DM, Berger KI, Swiedler SJ, Kakkis ED, Braakman T, Chadbourne E, Walton-Bowen K, Cox GF. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human _-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004; 144:581-8.
19. Barisic I, Huzjak N, Tokic V, Fumic K, Anticevic D, Mrsic M. Enzyme replacement therapy for MPSI – follow up of two patients. Eur J Hum Genet 2004; 12 (Suppl 1):349. 20. Barisic I, Huzjak N, Petkovic G, Tokic V, Fumic K, Mrsic M. Enzyme replacement therapy in two patients with mucopolysaccharidosis type I. J Inherit Metab Dis 2004;27(Suppl 1):177. 21. Product Handling Manual - Recombinant Human Alpha-L-Idudronidase (Aldurazyme (laronidase)). Compassionate Use Program. August 31, 2001. 22. MPS I Registry. MPS health assessment questionnaire. July 22, 2003. 23. Guidelines for the use of Recombinant Human Alpha-L-Iduronidase (Aldurazyme (laronidase)) to treat seriously ill patients with late – stage mucopolysaccharidosis I. August 31, 2001. 24. Aldurazyme® (laronidase) Biologics License Application BL 1280568. Sponsor briefing document for the (FDA) endocrinologic and metabolic drugs advisory committee meeting; January 15, 2003. 25. Redelmeier DA, Byoumi AM, Goldstein RS, Guyatt GH. Interpreting small differences in functional status: the Six-Minute Walk test in chronic lung disease patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1278-82.
26. Brooks DA, Kakavanos R, Hopwood JJ. Significance of immune response to enzyme-replacement therapy for patients with a lysosomal storage disorder. Trends Mol Med 2003; 9:450-3.
27. Rosenberg M, Kingma W, Fitzpatrick MA, Richards SM. Immunosurveillance of alglucerase enzyme therapy for Gaucher patients: induction of humoral tolerance in seroconverted patients after repeat administration. Blood 1999; 93(6):2081-8.
28. Amaliftano A, Bengur AR, Morse RP, Majure JM, Case LE, Veerling DL, Mackey J, Kishnani P, Smith W, McVie-Wylie A, Sullivan JA, Hoganson GE, Phillips JA 3rd, Schaefer GB, Charrow J, Ware RE, Bossen EH, Chen YT. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001;132-8.
29. Fabrazyme product sheet 5031 (4/03). Genzyme Corporation, Cambridge, MA, USA, 2003.
30. Aryplase press release 14/03/2003. www.biomarinpharm. com/BM_PressReleases_PressReleases. html 26/10/2004
31. Kakavanos R, Turner CT, Hopwood JJ, Kakkis ED, Brooks DA. Immune tolerance after long-term enzyme-replacement therapy among patients who have mucopolysaccharidosis I. Lancet 2003; 361 (9369):1608-13.
32. Yogalingam G, Guo XH, Muller VJ, Brooks DA, Clements PR, Kakkis ED, Hopwood JJ. Identification and molecular characterisation of _-L-iduronidase mutations present in mucopolysaccharidosis type I patients undergoing enzyme replacement therapy. Hum Mutat 2004;24:199-207.
Ključne riječi:
Kategorija: Prikaz bolesnika
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: V. Petković, I. Barišić, N. Huzjak, G. Petković, K. Fumić
Referenca rada:
DOI: