Neurološki znakovi i komplikacije bolesti taloženja
Bolesti taloženja, kao jedna od skupina nasljednih metaboličkih bolesti, znače veliki izazov za liječnike praktičare. Većina se manifesira već u ranoj dječjoj dobi i zahvaća živčani sustav, češće nego neki od drugih sustava. U pravilu su to bolesti koje je klinič ki vrlo teško razlikovati jednu od druge, jer se isti simptomi i znakovi javljaju kod više različitih bolesti. Uz to, jedna te ista bolest može imati različite pojavne oblike u ovisnosti o dobi oboljelog i prije dosegnutog stupnja razvoja živčanog sustava. Dob pojave simptoma varira i ovisi, dakako, o samoj bolesti, ali i o stupnju rezidualne enzimske aktivnosti. Sam živčani sustav je nakon porođaja još vrlo nezreo i godinama prolazi brojne promjene do konačnog razvojnog vrhunca, što nije uobičajeno za druge organe i organske sustave. Baš zato je specifična dijagnoza gotovo nemoguća na temelju samo izražene kliničke slike, no ona dobro informiranom liječniku praktičaru često znatno suzuje diferencijalnu dijagnozu. Veliki problem nasljednih metaboli- čkih bolesti je njihova klasifikacija, barem ona što bi praktičarima koji nisu usko specijalizirani za ove bolesti bila idealna za svakodnevnu uporabu. Idealna podjela nasljednih metaboličkih bolesti trebala bi se temeljiti na njihovoj etiologiji i patogenezi, no današnje spoznaje o etiologiji i patogenezi mnogih od bolesti iz ove skupine nisu dovoljne ili ih uopće nema, tako da je ovakva podjela za mnoge liječnike koji nisu stručnjaci u poznavanju metabolizma praktično neupotrebljiva. Pogotovu kad se tome doda da i one bolesti koje su jasno molekularno definirane nisu jedan entitet, nego među njima vlada genetska heterogenost uz posljedičnu biokemijsku i kliničku varijabilnost. Imajući sve ovo u vidu, sumirati obilježja bolesti nakupljanja kao podskupine nasljedih metaboličih bolesti koja bi praktičara vodila do brze dijagnoze, čini se iluzijom, iako kliničarima koji se bave ovim bolestima neki klinič ki kriteriji omogućavaju da od “šume vide drvo”. Ako se pod pojmom bolesti nakupljanja (engl. storage disorders) ograničimo na lizosomske bolesti nakupljanja, na koje većina stručnjaka i misli pod tim pojmom, onda se diferencijalna dijagnoza znatno suzuje. Ovim pojmom podrazumijevamo stotinjak bolesti koje su uzrokovane nasljednim poremećajem nekog od lizosomskih enzima, koji dovodi do nakupljanja nepotpuno razgrađenog supstrata u lizosomima i posljedično progresivnim oštećenjem stanične funkcije. Stanica postaje krcata nakupljenim spojem ili spojevima, što katkad dovodi i do organomegalije. Iako su različiti organi predominantno zahvaćeni u ovisnosti o svakom entitetu, tri su sustava primarno zahvaćena: vezivno, živčano tkivo i parenhimatozni organi. Zabluda je široko ukorijenjena predrasuda da sve bolesti nakupljanja dovode do visceromegalije ili karakterističnih koštanih promjena, jer znatan broj njih predominantno ili čak isključivo zahvaća središnji živčani sustav. Općenito govoreći, ova skupina bolesti uzrokuje kronične progresivne simptome i ne dovodi do akutnih metabolič kih kriza, te stoga njihovo prepoznavanje ne znači medicinsku hitnost. Simptomi su trajni, progresivni, neovisni o vanjskim čimbenicima i ne mogu se povezati s načinom prehrane, što ih razlikuje od dviju drugih velikih skupina nasljednih metaboličkih bolesti, tj. poremećaja intermedijarnog metabolizma i poremeć aja stvaranja ili korištenja energije u stanici.S praktičnog gledišta tri su glavna klinič ka kriterija za usmjeravanje dijagnostike u smjeru bolesti nakupljanja kao skupine (klinička sumnja): pozitivna obiteljska anamneza, progresivna regresija u funkciji živčanog sustava te pojava i progresija specifičnih neuroloških znakova. Pozitivna obiteljska anamneza često nije prisutna, a čak ako i postoji, nije ju lako potvrditi. Kako su načini nasljeđivanja vrlo različiti u ovisnosti o svakoj specifičnoj bolesti, svaki tip nasljeđivanja nosi svoje dijagnostičke zamke. Obitelj ne mora prepoznati da je neki od članova obolio, jer klinička slika može biti vrlo blaga ili pripisana nekoj drugoj, pogrje- šno dijagnosticiranoj bolesti. Uz to, obitelji često i taje teško neurološki oboljele osobe čak i kad se zna prava dijagnoza. Regresiju u neurološkom odnosno psihomotorič kom funkcioniranju nije jednostavno prepoznati, osobito u dobi malog djeteta koje je još u fazi rasta i razvoja. Ovdje su granice normale za usvajanje određenih sposobnosti široko postavljene čak i za razvoj motorike, a pogotovu kasnije kad nastupe složene intelektualne funkcije, gdje su individualne varijacije još izraženije. Stoga je katkad teško prepoznati suptilne razlike u sporo progresivnoj bolesti u odnosu na bolest koja dovodi do zaustavljanja u razvoju po tipu neprogresivnog oštećenja. Pojava novoizraženih specifičnih neurološ kih znakova jasan je pokazatelj nastupajuć e bolesti. Dakako da ti znakovi izrazito ovise o stupnju dosegnutog razvoja živčanog sustava koji u djece još sazrijeva. Zato je praktično za liječnike kliničare, a i uobičajeno iz didaktičkih razloga, kliničke znakove promatrati u odnosu na dob djeteta. Većina oboljelih doima se potpuno zdravo nakon porođaja i normalno se razvijaju određeno vrijeme, koje se može mjeriti tjednima, pa i godinama. Kako početak neke od bolesti nakupljanja može znatno varirati te se za svaku pojedinačnu bolest može neurolo- ški simptom ili znak pojaviti od novorođ enačke pa čak do odrasle dobi, većina ipak ima predilekcijsku dob i za svako razdoblje života obično ima zajedničku simptomatologiju, koja djelomično ovisi o samoj bolesti i u sklopu nje o rezidualnoj enzimatskoj aktivnosti, a djelomično o stupnju maturacije mozga.
NEUROLOGIJA BOLESTI TALOŽENJA U NOVOROĐENAČKOJ DOBI
Novorođenčad ima ograničenu sposobnost reagiranja na teške bolesti i u pravilu su znakovi i simptomi u toj dobi vrlo nespecifič ni: letargija, oslabljeno sisanje, odbijanje hrane, nenapredovanje, pojava epileptič kih napadaja. Baš su epileptički napadaji jedan od najčešćih pojavnih oblika neonatalne bolesti živčanog sustava. Obično su napadaji fragmentarni, rijetko tipa generaliziranih toničko-kloničkih konvulzija. Tipično se sastoje od serija kraćih trzajeva ili spazama mišića pojedinih dijelova tijela: lica, usta, respiratorne muskulature, mišića ekstremiteta. Znaju se manifestirati samo trzajevima vjeđa, kraćom fiksacijom (zagledavanjem), toničkim zakretanjem ili ritmičkim trzajevima bulbusa, razlikom u veličini zjenica. Nisu rijetki ni pokreti sisanja, slinjenje, apneje ili hiperpneje, a baš se ovi neuobčajeni oblici često pripišu nekim drugim stanjima, pa je tad jedino EEG način za razjaš njenje mogućih konvulzivnih zbivanja. Osobito je važan za razlikovanje novorođ enačkih konvulzija od tremora koji je čest u ovoj životnoj dobi i ne znači ozbiljan medicinski problem niti upućuje na težu bolest. Iako je poznat entitet benignih novorođenačkih konvulzija, u pravilu se svaki epileptički napadaj ove populacije treba smatrati ozbiljnim medicinskim stanjem dok se ne dokaže suprotno. Promjena stanja svijesti se u novoro- đenačkoj dobi teže može procijeniti no u bilo kojoj drugoj dobnoj skupini. Obično su jedini parametri promjene u spontanoj aktivnosti i reakcije na različite vanjske podražaje. Stupanj vigilnosti uvelike ovisi o gestacijskoj dobi, fazi ciklusa budnost- spavanje te u odnosu na vrijeme hranjenja. Definitivno i trajno stanje smanjene podražljivosti siguran je znak oštećene moždane funkcije. Letargija označava donoš eno novorođenče koje pretežno leži zatvorenih očiju i koje se kratkotrajno može razbuditi. Ako je razbuđivanje vrlo teško izvedivo čak i grubljim podražajima, tada se takav poremećaj označava kao stupor, dok se u novorođenačkoj dobi potpuno nereagiranje na podražaj smatra komom. Stupnjevi kome u smislu pliće ili dublje procjenjuju se na temelju prisutnosti ili odsutnosti refleksnih pokreta ekstremiteta ili refleksa moždanog debla (pupilarni, kornealni, vestibularni – doll’s eye sign). Koma može biti posljedica serije epileptičkih napadaja i tad je obično prolazna, no trajna i neepileptička se mora smatrati medicinskom hitnošću i u pitanju liječenja i u pitanju dijagnostike. Oštećenja okulomotorne funkcije i smetnje vida su također jedan od pokazatelja bolesti nakupljanja već u novorođenač koj dobi, no kao i većinu ostalih znakova i simptoma vrlo ih je teško objektivno procijeniti u tek rođenog djeteta. Poznato je da bi u terminu i prvih nekoliko tjedana života fiksiranje i praćenje izvora svjetlosti ili ljudskog lica trebalo biti prisutno u zdravog djeteta i ono je tad jedan od najboljih pokazatelja funkcije gornjeg dijela moždanog debla pa čak korteksa. Nemogućnost potvrde fiksacije i praćenja pogledom u toj dobi je obično udruženo s letargijom i stuporom. Ako dijete ne pokazuje odstupanje u stanju svijesti, tad ovo odstupanje zahtijeva detaljan oftalmološ ki pregled i procjenu, a nakon isključ enja patologije očne regije disfunkcija središnjeg živčanog sustava je vrlo vjerojatna. Abnormalni položaji i automatizmi trupa su također pokazatelj novorođenač ke bolesti središnjeg ili perifernog živ- čanog sustava. Osobito nalaz sniženog tonusa mišića ekstremiteta ili aksijalna hipotonija često upućuju na navedene bolesti. Ako je hipotonija neurogenog ili miši- ćnog podrijetla, tad je uvijek udružena sa značajno smanjenom spontanom motorič kom aktivnošću. Primarne neonatalne reakcije, poput palmarnog ili plantarnog graspa, automatskog hoda, primitivnog puzanja ili Moroove reakcije su ili oslabljene ili ih se uopće ne može izazvati. Tonički refleks vrata je također odsutan. Prava paraliza u novorođenčeta bistre svijesti i urednog vizualnog kontakta zahtijeva obradu u drugom smjeru (ozljede leđne moždine, bolesti motornog neurona poput SMA) i ne upućuje na metaboličke bolesti. Za razliku od hipotonije, trajni hipertonus se rijetko nalazi u bolestima nakupljanja koje se manifestiraju u novorođ enačkoj dobi, s izuzetkom Krabbeove leukodistrofije, a ni artrogripoza nije manifestacija ovih bolesti.
NEUROLOGIJA BOLESTI TALOŽENJA U DOJENAČKOJ I DJEČJOJ DOBI
Većina bolesti nakupljanja postaje jasno klinički izražena u drugoj polovici prve godine ili u ranoj dječjoj, a vrlo rijetko tek u adolescentnoj, te iznimno u odrasloj dobi.
Diferencijalno dijagnostički treba pomisliti na ovu skupinu bolesti ako dijete pokazuje regresiju neurološkog razvoja, zastoj u psihomotoričkom napredovanju, kasni u razvoju uz jače izraženu hipotoniju, ima jasno izražene specifične neurološ ke znakove i eventualno pridružene abnormalnosti drugih organskih sustava. Sumnja je vrlo jaka ako postoji i pozitivna obiteljska anamneza na sličnu ili neodređ enu bolest živčanog sustava. Regresija u psihomotoričkom razvoju je to veći dijagnostički izazov što je dijete mlađe. Prvi razlozi za dolazak na pregled najčešće su gubitak zanimanja za okolinu, nefiksiranje i izostanak praćenja vizualnog podražaja, loša kontrola glave, kašnjenje u usvajanju posturalnih reakcija (rotacije, sjedenje, puzanje, stajanje, hodanje), kašnjenje u razvoju funkcije hvatanja. Kako bolest taloženja može izazvati poremećaj živčanog sustava i prije no što je značajan psihomotorički razvoj uslijedio, to je jasno da je pitanje eventualne regresije i gubitka stečenih motorič kih ili intelektualnih funkcija teško uočiti i iskusnom kliničaru, a kamoli neiskusnom roditelju kojemu je bolesnik ev. prvo dijete i na čijim anamnestičkim podatcima i leži zaključak o mogućoj regresiji razvoja. Stoga su u praksi obično prvi znakovi bolesti taloženja kašnjenje u usvajanju određenih motoričkih funkcija, prije nego jasan gubitak već stečenih razvojnih stupnjeva. Pojava kašnjenja u razvoju motorike, uz jasnu hipotoniju i oskudnu spontanu motoriku (s gubitkom vlastitih refleksa i zakovima piramidne lezije ili bez njih), koja nema jasan etiološki povod čak i kad je prisutna uz teškoće hranjenja, mora kliničaru biti signal da u diferencijalnu dijagnozu treba uvrstiti i bolesti taloženja. Zakašnjenje u postavljanju dijagnoze u ovom ranom dojenačkom razvoju često leži u postojanju pridruženih općih smetnji tipa problema prehrane (povrać anje, nepodnošljivost hrane, nenapredovanje), što sve vodi u malnutriciju kojoj se onda pripisuju opisana neurološka odstupanja. Sva neurološka simptomatologija postaje sve izraženija što je dijete starije i što osim razvoja motorike dolaze do izražaja i poremećaji složenijih neurološ kih funkcija, poput razvoja govora, a tad uz pojavu specifičnih neuroloških znakova dijagnoza postaje jednostavnija. Što se tiče specifičnih neuroloških znakova, svi su vrlo nespecifični, brojni su i ne upućuju na točnu dijagnozu, no kao znak su obično prisutni u većini ovih bolesti. Promjena tonusa je vrlo česta, a za razliku od hipotonije novorođenačke dobi ovdje dominira hipertonus. Spasticitet je osobito težak, uz rigiditet i opistotonus u tipu 2 Gaucherove bolesti (infantilni tip) i u Krabbeovoj bolesti. Vlastiti refeksi također mogu biti promijenjeni, a katkad čak evolucija tih promjena vodi do dijagnoze specifične bolesti. U metakromatskoj leukodistrofiji duboki tetivni refleksi se od početka teško izazivaju ili postoji arefleksija, dok se hiperrefleksija javlja progresijom bolesti. Klinički i elektrofiziološ ki dokazi periferne neuropatije katkad su prisutni, a zahvaćanje perifernih živaca je obilježje nekih oligosaharidoza, Farberove bolesti (lipogranulomatoze) i sijalidoze. Česte su pretjerane i trajne akustikomotoričke reakcije, tj. hiperakuzija koja se smatra akusitičkim mioklonusom. Cerebelarna simptomatologija s predominantnom ataksijom je uobičajena u sijalidozi, Niemann-Pickovoj bolesti tip C, juvenilnoj GM1 gangliozidozi, juvenilnoj ceroidnoj lipofuscinozi i metakromatskoj leukodistrofiji. Viđaju se, iako rijetko, ekstrapiramidne manifestacije tipa koreoatetotskih kretnji, atetoze, distonije ili drugi oblici hiperkineza, no jača ekstrapiramidna simptomatologija nije obilježje lizosomskih bolesti nakupljanja, osim u Niemman-Pickovoj bolesti tip C i ceroidnim lipofuscinozama. Pojedini bolesnici imaju intermitentne respiratorne dizritmije bez pridružene plu- ćne bolesti (sine materia). Bulbarna i pseudobulbarna paraliza uzrokuju teškoće hranjenja, a to obično rezultira aspiracijskim pneumonijama koje su onda čest uzrok smrti u bolestima poput metakromatske leukodistrofije. Očne abnormalnosti su prisutne u velikoj većini bolesti talo- ženja, što je vrlo važno za rano postavljanje ispravne dijagnoze. Neki od poremeć aja su odraz bolesti živčanog sustava jer su retina i optički živci dio SŽS-a. Javljaju se makularna pjega boje višnje (engl. cherry red spot), drugi oblici makularne degeneracije, korioretinalne degeneracije, brzi pendularni nistagmus ili drugi znaci poremećene bulbomotorike kao znak supranuklearne optičke paralize. Poseban nalaz je vertikalna supranuklearna oftalmoplegija patognomonična za Niemman- Pick tip 2 (C i D), gdje se bolesnici žale da im se oči zakoče pri pogledu prema gore. Atrofija optikusa se razvija u dvije leukodistrofije: metakromatskoj i globoidnoj, te u neuronalnim ceroidnim lipofuscinozama. Gluhoća se može tako- đer pojaviti u bolestima taloženja i tako- đer znači ozbiljan dijagnostički izazov u ranoj dobi djeteta. Veličina glave izra- žena uobičajenim mjerenjem opsega glave je u bolestima taloženja obično normalna u novorođenačkoj dobi, no moguće je da već tad pokazuje odstupanje u smislu blaže makrocefalije, koja s vremenom i progresijom bolesti postaje sve izraženija. U određenim bolestima taloženja dijete ima i tipičan oblik glave, što može biti dijagnostički pokazatelj, npr. poput dolihocefalije koja se razvija u određenim mukopolisaharidozama.
Epilepsija se može javiti u mnogim bolestima nakupljanja. Napadaji su rijetki u mukopolisaharidozama, no gotovo su pravilo u oligosaharidozama i sfingolipidozama. Obično su mioklonog tipa, a za neke bolesti taloženja je baš oblik epilepsije karakterističan i važan dijagnostički u sklopu cjelovite neurološke slike. Primjer su neuronalne ceroidne lipofuscinoze, gdje EEG pokazuje tipične visokovolta- žne okcipitalne šiljke na nisku frekvenciju foto-stimulacije. Smatra se da su napadaji češći kad su u pitanju nakupljanja u neuronima, a rijetki ili ih nema u bolestima bijele tvari, no postoji toliko iznimaka od ovog pravila da se na epilepsiju, kao putokaz za diferencijalnu dijagnozu, ne bi trebalo oslanjati. Pogotovu stoga što mnoge bolesti nakupljanja zahvaćaju i bijelu i sivu tvar, a poznato je da i bolesti bijele tvari nakon aksonalnog gubitka imaju sekundarnu degeneraciju kortikalnih neurona, pa opet mogu dovesti do pojave epileptič kih napadaja.
Neke lizosomske bolesti nakupljanja uzrokuju promjene ponašanja, posebice agresivnost. To je osobito izraženo u MPS-u tip II. i III. Bolesnici su tvrdoglavi, nedisciplinirani, neposlušni. Imaju posebne poremećaje prehrane tipa pike. Patologija iz područja promjene ponašanja uz psihijatrijsku simptomatologiju to je jače izražena što bolest počinje u kasnijoj dobi, pa tu postavljanje ispravne dijagnoze leži prije svega u uočavanju i ostalih, uvijek prisutnih drugih neuroloških odstupanja.
NEUROLOŠKE KOMPLIKACIJE BOLESTI TALOŽENJA
Sve bolesti taloženja uzrokuju kroni- čne i progresivne simptome bez akutnih metaboličkih kriza. Nakupljanje nerazgrađ enih supstrata poremećenih enzima neizbježno dovodi do povećanja stanice i poremećaja metabolizma, te posljedično do smrti stanice. Vrijeme od početka poremeć aja do smrti stanice, a u konačnosti i do smrti bolesnika, različito je, ovisi o svakoj bolesti, no i o stupnju rezidualne aktivnosti enzima u svakoj pojedinačnoj bolesti. Današnjim terapijskim mogućnostima taj je proces nezaustavljiv, tek su u začetku terapijski postupci za neke od bolesti, no njihovu punu implementaciju ve- ćina današnjih bolesnika neće dočekati. Za njih je smrt u stanju decerebracije, kao konačnog stadija teške psihomotoričke retardacije, sljepoće, gluhoće i nekontrolirane epilepsije realnost, osobito ako je riječ o oboljelom od sfingolipidoze, dok je nada u izlječenje rezervirana za buduće naraštaje.
Mukopolisaharidoze kao skupinu komplicira neprekidno nakupljanje glikozaminoglikana duž središnjeg živčanog sustava, uz infiltraciju meningi, što vodi u hidrocefalus. Neuroni u MPS-u I. krcati su inkluzijama koje čine uglavnom gangliozidi GM2 i GM3, za razliku od perifernih tkiva gdje je nakupljeni materijal obično dermatan ili heparan sulfat. Cistič ni arahnoiditis što se viđa u hipotalamič koj regiji odgovoran je za hidrocefalus u Hurlerovom tipu MPS I., koje neurološ ki komplicira teža mentalna retardacija, razvoj pigmentne degeneracije retine i gluhoća. Moguća je kompresija medule ili korijena perifernih živaca zbog koštanih deformiteta. Bolesnici koji boluju od MPS-a I. tip Scheie rijetko razviju kompresiju cervikalne medule, no za njih je tipično učestalo razvijanje sindroma karpalnog kanala uz relativno zadovoljavajuć e mentalno funkcioniranje. Mukopolisaharidoza Hurler-Scheie prijelazni je oblik dviju navedenih krajnosti poreme- ćene funkcije alfa-iduronidaze s blažim mentalnim deficitom, gluhoćom uz moguć u kompresiju medule spinalis. MPS tip II. (Hunter) imaju blagu ili uopće nemaju mentalnu retardaciju, neurološki poremeć aji su im blagi i mogu uključivati senzoneuralnu gluhoću, retinitis pigmentoza i umjereni hidrocefalus. Tip III. ili Sanfilippo MPS ima obilježja progresivne neurološke bolesti s težom mentalnom retardacijom i konvulzijama uz razvoj znakova piramidalne lezije. Oboljeli od Morquio MPS-a zbog hipoplazije odontoidnog nastavka u pravilu pokazuju bulbospinalnu kompresiju, katkad znaju imati i meningalno zahvaćanje. Tip VI. (Maroteaux- Lamy) bolesnici su obično normalne inteligencije ili blaže retardirani, osnovna neurološka komplikacija je spinalna kompresija cervikalne regije zbog zadebljanja meninga, koja se teško kirurški sanira. Moguć je razvoj i karpalnog kanala ili periferne kompresije nekog drugog živca. MPS tip VII. ili Sly varijanta je vrlo rijetka i može oponašati oboljele od Hurlerove bolesti s jačim neurorazvojnim odstupanjima, no javlja se i u oblicima s minimalnim neurološkim odstupanjima.
Mukolipidoze su u svoj kliničkoj prezentaciji i razvoju komplikacija kombinacija simptoma mukopolisaharidoza i lipidoza, uz češće javljanje nekontroliranih epileptičkih napadaja.
LITERATURA
1. Aicardi J. Epilepsy in Children. 2. izd. New York: Raven, 1994.
2. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Childhood. 2. izd. London: Mac Keith Press, 1998.
3. Applegarth DA, Dimmick JE, Hall JG. Organelle diseases. Clinical features, diagnosis, patogenesis and management. London: Chapman and Hall, 1997.
4. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases in children. 2. izd. New York: McGraw-Hill, 1996.
5. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited disease.
7. izd. New York: McGraw-Hill, 1995.
6. Volpe JJ. Neurology of the newborn. 3. izd. Philadelphia: Saundres, 1995.
Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: M. Čačić Hribljan
Referenca rada:
DOI: