Nefrološke komplikacije Andreson-Fabryjeve bolesti

Anderson-Fabryjeva bolest je X vezana bolest nakupljanja globotriaozilceramida u lizosomima obilježena nedostatnom aktivnošć u enzima _-galaktozidaze, što dovodi do oštećenja stanica, tkiva i organa. Učestalost bolesti u cijeloj populaciji iznosi 1:117 000, a u muškoj 1:40 000. Klinički se Anderson-Fabryjeva bolest očituje u djetinjstvu ili ranoj mladosti pojavom neuropatskih bolova, angiokeratoma na koži, degeneracijom rožnice i hipohidrozom. Bolest je progresivna te u dobi od 30-40 godina zahvaća više organskih sustava, i to najčešće kardiovaskularni, bubrežni i cerebrovaskularni sustav. Ako se ne liječe, bolesnici s Anderson- Fabryjevom bolešću zbog komplikacija zatajenja bubrega, srčanog infarkta ili moždanog udara umiru u četvrtom ili petom desetljeć u života. Enzimska nadomjesna terapija dovela je do unapređenja liječenja rijetkih bolesti uzrokovanih nedostatkom enzima. Za liječenje Anderson-Fabryjeve bolesti odobrena su dva preparata: agalzidaza alfa i agalzidaza beta. Agalzidaza alfa proizvodi se na staničnim linijama humanih fibroblasta, dok se agalzidaza beta proizvodi na staničnim linijama jajnika kineskog zamorca. UVOD
Anderson-Fabryjeva bolest je nasljedni defekt enzima _-galaktozidaze A (1). Poznata je i kao difuzna angiokeratomatoza, ceramidna triheksozidoza ili Fabryjeva bolest, a obilježena je nakupljanjem glikosfingolipida u lizosomima. Bolest je recesivna i vezana uz kromosom X, jer se gen za _-galaktozidazu nalazi na dugom kraku kromosoma X. Do sada su otkrivene brojne mutacije u tom genu, od kojih je većina prisutna unutar jedne obitelji ili samo u pojedinaca (2-4). Bolest je rijetka, a njena učestalost u muškoj populaciji iznosi 1:40 000, dok se u općoj populaciji javlja s učestalošću 1:117 000 (5). Budući da je riječ o X vezanom nasljeđ ivanju, žene su prenosioci, a muškarci obolijevaju. Zbog nasumične inaktivacije kromosoma X u žena klinička slika može varirati od vrlo blagog oblika do simptoma karakterističnih za Anderson- Fabryjevu bolest u muškaraca (6, 7). Enzimski defekt dovodi do progresivnog nakupljanja glikosfingolipida (GL-3), i to najviše globotriasilceramida ili galaktozil- ceramida, primarno u lizosomima endotela krvnih žila (8). Progresivno nakupljanje glikosfingolipida u stanicama endotela dovodi do ishemije i infarkta. Rane kliničke manifestacije bolesti očituju se periodičkim bolnim krizama u ekstremitetima (akroparestezije), poreme- ćajima znojenja (hipohidroza i anhidroza), pojavom vaskularnih kožnih lezija (angiokeratomi) u području donjeg dijela trbuha i genitalne regije, te karakteristič nih zamućenja korneje. U dijelu bolesnika dolazi do gubitka sluha u području visokih frekvencija. Zahvaćenost gastrointestinalnog sustava manifestira se učestalim proljevastim stolicama (9). Hipohidroza i anhidroza su posljedica promjena na živcima koji inerviraju žlijezde znojnice u koži (10). Zamućenje korneje ne uzrokuje smetnje vida (11). Dominantan simptom u djetinjstvu su tzv. fabryjevske krize, odnosno napadaji jakih bolova u ekstremitetima, koji su najčešće potaknuti stresom, fizičkim naporom ili promjenama u temperaturi okoline (12, 13). U kombinaciji s angiokeratomima takvi napadaji u djeteta trebaju pobuditi sumnju na Anderson-Fabryjevu bolest (14). U starijoj dobi nastupaju promjene na bubrezima i srcu. Odlaganje GL-3 u srcu dovodi do smetnji provođenja, što se klinič ki očituje aritmijama, kao i do hipertrofije lijeve te u nešto manjem opsegu desne klijetke (8, 15). Rijetko dolazi do zahvaćanja cerebralnih krvnih žila (16-18). U tablici 1 navedena su glavna obilježja Anderson-Fabryjeve bolesti. Klinički oblik bolesti ovisi o ostatnoj aktivnosti enzima alfa-galaktozidaza A. Pojednostavnjeno se Anderson-Fabryjeva bolest može razdijeliti u tri osnovna oblika. U bolesnika s tzv. "klasičnim" oblikom bolesti ostatna aktivnost alfa-galaktozidaze A je manja od 1%. Bolest nastupa u ranom djetinjstvu, obično između 4. i 6. godine života. U bolesnika su prisutna sva klasična obilježja bolesti. Bubrežni oblik Anderson-Fabryjeve bolesti javlja se u bolesnika s ostatnom aktivnošću alfa-galaktozidaze A većom od 1%. Bolest nastupa u trećem desetljeću života, a klasični simptomi ne moraju biti prisutni. Većina takvih bolesnika se slučajno otkrije u centrima za dijalizu (19). U srčanom obliku bolesti aktivnost alfa-galaktozidaze A također je veća od 1%. Promjene na srcu javljaju se u petom desetljeću života, a bolesnici umiru od zatajenja srca nakon dvadesetak godina. Klasični simptomi bolesti u ovoj skupini bolesnika obično nisu prisutni, a zanimljivo je da nema cerebrovaskularnih promjena. Većina bolesnika sa "srčanim" oblikom Anderson- Fabryjeve bolesti ima tek blagu proteinuriju (9). Smatra se da je u "srčanom" i "bubrežnom" obliku Anderson-Fabryjeve bolesti aktivnost enzima alfa-galaktozidaza A nedovoljna za normalno funkcioniranje lizosoma, ali dovoljna da spriječi stvaranje nakupina u endotelu krvnih žila, što je glavno obilježje "klasič nog" oblika bolesti.


Z a t a j e n j e b u b r e g a u A n d e r - s o n – F a b r y j e v o j b o l e s t i Zatajenje bubrega u bolesnika s Anderson- Fabryjevom bolešću tipično počinje u trećem desetljeću života. Prvi znaci poremeć ene funkcije bubrega su proteinurija i smanjena sposobnost koncentriranja mokrać e. Na žalost, bolesnici se najčešće prezentiraju završnim zatajenjem bubrega nepoznate etiologije, te nastavljaju daljnje liječenje pod dijagnozom “kronični glomerulonefritis bez biopsije”. Zbog toga se dijagnoza Anderson-Fabryjeve bolesti najčešće postavlja na osnovi ekstrarenalnih manifestacija ili obiteljske anamneze. Prema novijim istraživanjima u Japanu, Americi i Italiji 1 do 2% bolesnika u centrima za dijalizu moglo bi imati neprepoznati bubrežni oblik Anderson-Fabryjeve bolesti (9, 19, 20). Poliurija i nikturija se javljaju u ranim stadijima oštećenja bubrega zbog poremeć ene sposobnosti koncentriranja mokrać e. Proteinurija počinje u drugom desetljeć u života i obično je ispod nefrotskih granica. Analizom sedimenta urina nađu se hematurija i lipidurija (21). Sediment sadrži nakupine masnoća i karakteristične “malteške križeve”. Prosječna dob nastupa klinički izražene nefropatije prema podatcima iz literature iznosi 27 godina (22). Prema istraživanju Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH, od engl. National Institute of Health) iz Sjedinjenih Američkih Država, kronično zatajenje bubrega nastupa u prosjeku sa 43 godine, a progresija do završnog zatajenje bubrega u prosjeku nastupa nakon 4±3 godine (raspon 1-13 godina) (23). Anderson-Fabryjeva bolest vrlo rijetko može uzrokovati završno zatajenje bubrega u adolescenata. Pedeset posto bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću razvija proterinuriju do 35. godine, a do 52. godine proteinurija je prisutna u svih bolesnika. Proteinuriju nefrotskog tipa ima samo 18% bolesnika (22). Glomerularna filtracija godišnje opada prema stopi od 12.2 ml/min (22, 23) u bolesnika koji nisu liječeni ACE-inhibitorom. Svi bolesnici iz istraživanja NIH-a koji su doživjeli 50 godina razvili su završno zatajenje bubrega, a do 60. godine su svi preminuli od komplikacija Anderson- Fabryjeve bolesti (23). Prevalencija hipertenzije u populaciji bolesnika s Anderson-Fabryjevom bole- šću iznosi oko 30% (23). Autori smatraju da je hipertenzija vjerojatno esencijalna ili uzrokovana bubrežnom bolešću, ali se ni mogućnost etiološke povezanosti Anderson- Fabryjeve bolesti i hipertenzije ne može posve odbaciti (23). Kao potpora pretpostavci da lizosomski poremećaj može dovesti do hipertenzije, navode se rezultati istraživanja kojima je potvrđena povišena razina biljega oštećenja i aktivacije endotelnih stanica. Ti poremećaji navode na pretpostavku da su vaskularne endotelne stanice bolesnika s Anderson- Fabryjevom bolešću u kroničnom proupalnom i protrombotskom stanju (24, 25). Poznato je da proteinurija igra glavnu ulogu u progresiji zatajenja bubrega kod dijabetičke i nedijabetičke nefropatije, te da je učinak ACE-inhibitora na usporavanje progresije bolesti posljedica ne samo smanjivanja krvnog tlaka (26, 27). Sve navedeno govori u prilog povezanosti hipertenzije sa samom Anderson-Fabryjevom bolešću. Histološke promjene u bubrezima bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću dobro su proučene. Imunoflorescencija je obično negativna ili nespecifična, a dijagnoza se može postaviti tek elektronskim mikroskopom. U gotovo svim tipovima bubrežnih stanica dolazi do nakupljanja GL-3, ali uz značajne razlike u količini nakupljenog supstrata i promjeni morfologije stanica. Osmiofilna inkluzijska tjeleš ca nalaze se u citoplazmi stanica, a obilježena su koncentričnom lamelacijom svijetlih i tamnih slojeva, zbog čega imaju izgled zebre ili crvenog luka (28). Navedena tjelešca mogu biti prisutna u žena prijenosnica bolesti koje nemaju znakova bubrežne bolesti. Najviša koncentracija GL-3 nalazi se u podocitima i epitelnim stanicama distalnih zavijenih kanalića i sabirnih cijevi (29). Epitelne stanice proksimalnih kanalića relativno su pošteđene. Znatna količina nakupina GL-3 nalazi se i u vaskularnim endotelnim stanicama i glatkim mišićnim stanicama (30). Često dolazi do odljuštivanja epitelnih stanica distalnih kanalića punih lipida, koje se mogu pronaći u mokraći (31). U uznapredovalom stadiju bolesti histološka slika odgovara klasičnom kronič nom zatajenju bubrega. Prisutna je teška skleroza arteriola i glomerula, atrofija kanalića i intersticijska fibroza (30). D i j a g n o z a F a b r y j e v e b o l e s t i Anderson-Fabryjeva bolest je nasljedna X vezana bolest. Na slici 1 prikazano je nasljeđivanje Anderson-Fabryjeve bolesti. Sinovi bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću su zdravi, ali je mutirani gen prisutan u svih kćeri. Žene nosioci gena u 50% slučajeva prenose mutirani gen na sinove koji tad obolijevaju od ove bolesti, a u 50% slučajeva prenose mutirani gen na svoje kćeri koje su tada daljnje prenositeljice bolesti. Dijagnoza Anderson-Fabryjeve bolesti postavlja se na temelju nalaza smanjene ili potpuno odsutne aktivnosti _-galaktozidaze u plazmi ili leukocitima (32, 33). U bolesnika s Anderson- Fabryjevom bolešću aktivnost enzima je značajno smanjena ili je nedostaje. Prenositeljice gena u većini slučajeva imaju normalnu aktivnost enzima te je za potvrdu dijagnoze te otkrivanje obiteljske mutacije potrebno učiniti molekularnu dijagnostiku (3, 34). Biokemijskim metodama može se utvrditi samo aktivnost enzima, dok se metodama molekularne biologije utvrđuje tip mutacije gena (3, 34). Dijagnoza bolesti može se postaviti prenatalno biopsijom korionskih resica ili amniocentezom (34).

LIJEČENJE
Liječenje Anderson-Fabryjeve bolesti ima za cilj postići normalizaciju aktivnosti enzima (35). Normalizaciju enzima pokušalo se postići transplantacijom fetalne jetre, uskraćivanjem supstrata, genskom terapijom, a postoje i eksperimentalni radovi koji upućuju na mogućnost transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (36). Izoliranjem i pročišćavanjem _-galaktozidaza iz ljudske placente započeta je era enzimske nadomjesne terapije. Rekombinirana tehnologija omoguć ila je dostatnu proizvodnju nedostajuć eg enzima te tako pružila mogućnost liječenja bolesnicima s Anderson-Fabryjevom bolešću. Danas su na tržištu dostupna dva rekombinirana enzima, i to rekombinantna _-galaktozidaza A proizvedena na ljudskim staničnim linijama fibroblasta (agalsidaza alfa, Replagel, Transkaryotic Therapeutics) te rekombinirana _-galaktozidaza B proizvedena na staničnim linijama ovarija kineskog zamorca (agalsidaza beta, Fabrazyme, Genzyme Corporation) (tablica 2). Oba je preparata odobrila EMEA (European Medical Evaluation Agency) za liječenje bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću. U tijeku su studije koje će utvrditi utjecaj enzimske zamjenske terapije na dugotrajno preživljenje bolesnika (6). Prema dosadašnjim stavovima i preporukama EMEA-e liječenje se preporuč uje homozigotima te heterozigotima (žene) koje imaju izražene simptome bolesti (6).

Osim enzimskog zamjenskog liječenja potrebno je liječiti i specifične manifestacije bolesti (tablica 3). Liječenje bolesnika na dijalizi nadomjesnom terapijom usporava napredovanje hipertrofije lijeve klijetke. Ako se uzme u obzir progresivna priroda zahvaćenosti srca Anderson-Fabryjevom bolešću uz superponirani srčanožilni rizik uremičara, jasno je značenje takvih rezultata koji govore u prilog potrebi liječenja svih bolesnika (37). Transplantacija bubrega se smatra optimalnim liječenjem bolesnika sa zavr- šnim zatajenjem bubrega (38), ali je u prošlosti bila odbacivana kao metoda lije- čenja bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću, zbog nedoumica oko povrata bolesti u presadak i utjecaja imunosupresijske terapije na tijek same bolesti. Osobit problem je i srčanožilni rizik takvih bolesnika. Nedavna studija u Sjedinjenim Američkim Državama je pokazala odli- čan ishod transplantacije u 93-je bolesnika s Anderson-Fabryjevom bolešću, unatoč njihovom visokom srčanožilnom riziku (39). Kratkoročno i dugoročno preživljenje presatka, učestalost odgođene fun- kcije presatka i stope akutnih odbacivanja bile su jednake u bolesnika s Anderson- Fabryjevom bolešću i njima prema dobi, spolu, rasi i vrsti transplanatcije odgovarajuć ih kontrola. Smatra se da agresivna kontrola i liječenje srčanožilnih čimbenika rizika prije i nakon transplantacije pridonosi dobrom ishodu transplantacije u navedenoj skupini bolesnika (39). Postoji nekoliko izvještaja o povratu bolesti u presadak, a manje količine nakupina GL-3 bile su ograničene na vaskularne endotelne stanice i epitelne stanice kanalić a (40, 41). Danas se transplantacija bubrega smatra sigurnom metodom u lije- čenju bolesnika sa završnim zatajenjem bubrega uzrokovanim Anderson-Fabryjevom bolešću uz obveznu procjenu rizika zatajenja srca (42).

LITERATURA
1. Brady RO, Gal AE, Bradley RM i sur. Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967;276:1163.
2. Eng CM, Desnick RJ. Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene. Hum Mutat 1994;3: 103-11.
3. Eng CM, Ashley GA, Burgert TS. Fabry's disease: thirty-five mutations in the alpha-galactosidase A gene in patients with classic and variant phenotypes. Mol Med 1997;3:174-82.
4. Topaloglu AK, Ashley GA, Tong B. Twenty novel mutations in the alpha-galactosidase A gene causing Fabry's disease. Mol Med 1999;5:806-11.
5. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249-54.
6. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ. Fabry's disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003;138:338-46.
7. MacDermont KD, Holmes A, Mines AH. Anderson- Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001;38:769-75.
8. Desnick RJ, Sweeley CC. Fabry's disease: Alpha- galactosidase A deficiency. U: Peripheral Neuropathy, vol 2, Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, Goldstein, JL (ur), McGraw Hill, New York, 1983.
9. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. _- Galactosidase A Deficiency : Fabry Dosease, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle E, eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, New York, NY:The McGraw-Hill Inc. 2001, 3733-74. 10. Onishi A, Dyck PJ. Loss of small peripheral sensory neurons in Fabry's disease. Histologic and morphometric evaluation of cutaneous nerves, spinal ganglia, and posterior columns. Arch Neurol 1974;31:120-7.
11. Sher NA, Letson RD, Desnick RJ. The ocular manifestations in Fabry's disease. Arch Ophthalmol 1979;97:671-6.
12. Vital A, Vital C, Maleville J. Fabry's disease: an ultrastructural study of muscle and peripheral nerve. Clin Neuropathol 1984;3:168-72.
13. Scott LJ, Griffin JW, Luciano C. Quantitative analysis of epidermal innervation in Fabry's disease. Neurology 1999;52:1249-54.
14. Desnick RJ, Brady RO. Fabry disease in childhood. J Pediatr 2004;144:S20-6.
15. Becker AE, Schoorl R, Balk AG, van der Heide RM. Cardiac manifestations of Fabry's disease. Report of a case with mitral insufficiency and electrocardiographic evidence of myocardial infarction. Am J Cardiol 1975;36:829-35.
16. Maisey DN, Cosh JA. Basilar artery aneurysm and Anderson-Fabry disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980;43:85-7.
17. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Ann Neurol 1996;40: 8-17.
18. Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry's disease. Neurology 1998;50: 1746-9.
19. Nakao S, Kodama C, Takemaka T. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a «renal variant» phenotype. Kidney Int 2003;64:801-7.
20. Kotanko P, Kramar R, Devrnja D. Results of nationwide screening for Anderson-Fabry disease among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004;15: 1323-9.
21. Meroni M, Sessa A, Battini G. Kidney involvement in Anderson-Fabry disease. Contrib Nephrol 1997;122:178-84.
22. Donati D, Novario R, Gastaldi L. Natural history and treatment of uremia secondary to Fabry disease. A European experience. Nephron 1987;46:353-9. 23. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha- galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine 2002;81:122-38. 24. Sakuraba H, Igarashi T, Shibata T, Suzuki Y. Effect of vitamin E and ticlopidine on platelet aggregation in Fabry's disease. Clin Genet 1987;31:349-54. 25. DeGraba T, Azhar S, Dignat-George F. Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000;47:229-33. 26. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1983;1:1175-9. 27. Bjorck S, Mulec H, Johnsen SA. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ 1992;304:339-43. 28. Faraggiana T, Churg J, Grishman E. Light and electron-microscopic histochemistry of Fabry disease. Am J Pathol 1981;103:247-53. 29. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:S134-8. 30. Thurberg BL, Rennke H, Colvin RB. Globotriaosylceramide accumulation in Fabry kidney is cleared from multiple cell types after enzyme replacement therapy. Kidney Int 2002;62:1933-46. 31. Desnick RJ, Dawson G, Desnick SJ. Diagnosis of glycosphingolipidoses by urinary-sediment analysis. N Engl J Med 1971;284:739-44. 32. Desnick RJ, Allen Ky, Desnick SJ. Fabry's disease: enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Alpha-galactosidase activities in plasma, serum, urine, and leukocytes. J Lab Clin Med 1973:81:157-64. 33. Brady RO, Uhlendorf BW, Jacobson CB. Fabry's disease: antenatal detection. Science 1971; 172:174-6. 34. Caggana M, Ashley GA, Desnick RJ, Eng CM. Fabry's disease: molecular carrier detection and prenatal diagnosis by analysis of closely linked polymorphisms at Xq22.1. Am J Med Genet 1997;71: 329-35. 35. Schiffmann R. Kopp JB, Austin HA III, Sabins S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement in Fabry disease: A randomized controled trial. JAMA 2001;285:2743-9. 36. Simonaro CM, Gordon RE, Ionnaou YA, Desnick RJ. Fabry's disease: bone marrow transplantation in alpha-galactosidase A deficient mice reverses substrate accumulation, except in the kidney. Am J Hum Genet 1999;65:503-9. 37. Pisani A, Spinelli L, Sabbatini M. Enzyme replacement therapy in Fabry disease patients undergoing dialysis: effects on quality of life and organ involvement. Am J Kidney Dis 2005;46:120-7. 38. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999;341: 1725-30. 39. Ojo A, Meier-Kriesche IU, Friedman G. Excellent outcome of renal transplantation in patients with Fabry's disease. Transplantation 2000;69:2337-9. 40. Mosnier JF, Degott C, Bedrossian J. Recurrence of Fabry's disease in renal allograft eleven years after successful renal transplantation. Transplantation 1991;51:759-62. 41. Peces R. Is there true recurrence of Fabry's disease in the transplanted kidney? Nephrol Dial Transplant 1996;11:561. 42. Sessa A, Meroni M, Battini G, Righetti M, Mignani R. Chronic renal failure, dialysis, and renal transplantation in Anderson-Fabry disease. Semin Nephrol 2004;24:532-6.
Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 49, No 3, srpanj - rujan 2005
Autori: P. Kes, N. Bašić-Jukić, B. Brunetta, I. Jurić, I. Blajić, N. Dumančić, M. Blažev
Referenca rada:
DOI: