Patofiziologija debljine

Debljina je jedan od najsloženijih i slabo razjašnjenih kliničkih sindroma. Vodi povećanom pobolijevanju i smrtnosti zbog povezanosti s inzulinskom rezistencijom, dislipidemijom, dijabetesom, hipertenzijom i kardiovaskularnim bolestima. Spoznaje o patofiziološkim mehanizmima koji dovode do debljine značajno se upotpunjuju rastućim brojem kliničkih i epidemioloških studija na tom području. Razumijevanje molekularne osnove, koja je podloga razvoju i održavanju debljine, značajno je napredovala otkrićem novih peptida poput leptina, resistina i adiponektina. Bolje razumijevanje etiologije i patofiziologije nužno je za razvoj djelotvornijih mjera prevencije i liječenja. UVOD
Debljinu obilježava nakupljanje masnog tkiva zbog neravnoteže između unosa i potrošnje energije s dominacijom unosa. Danas se debljina najčešće definira indeksom tjelesne mase (body mass index – BMI), što je omjer tjelesne mase (TM) izražene u kilogramima i tjelesne visine (TV) izražene u metrima na kvadrat. Kad govorimo o djeci, rizik za razvoj debljine imaju ona kojoj je BMI iznad 85. percentile, a debela su ona s BMI iznad 95. percentile za dob. 30% do 50% ukupne populacije razvijenih zemalja ugroženo je debljinom, jer ona povećava pobolijevanje i smrtnost zbog povezanosti s inzulinskom rezistencijom, dislipidemijom, šećernom bolešću tip 2, hipertenzijom, kardiovaskularnim i nekim zloćudnim bolestima. Jednako su ugrožene osobe s visokim BMI kao i one u kojih je debljina samo abdominalna, odnosno nakupljanje masnog tkiva visceralno (1, 2, 3, 4, 5).
Liječenje debljine, čak i kad je riječ o opsežnom multidisciplinarnom pristupu uz primjenu medikamenata, dovodi do gubitka tek 10-15% osnovne TM. Najveći uspjeh postiže se 4-6 mjeseci nakon početka liječenja, a potom vrlo često uslijedi ponovni porast TM. Razlog slabog uspjeha prevencije i liječenja debljine u nepotpunom je razumijevanju njezine vrlo složene etiologije, odnosno patofiziologije (6).

REGULACIJA TJELESNE MASE

Vrlo složeni homeostatski mehanizmi nastoje održati ravnotežu između unesene energije (hrane) i utrošene energije potrebne za održavanje bazalnog metabolizma, termičkog djelovanja hrane prilikom unosa i probave, termogeneze, tjelesne aktivnosti i rasta. Ako je razlika između unosa i utroška približno nula, TM će biti održana, ali ako je kroz duže razdolje neuravnotežena, makar i neznatno, na strani unosa rezultirat će to njenim porastom.
Složeni homeostatski sustav čine dolazni signali iz masnog tkiva, endokrinog, neurološkog i probavnog sutava, koji se objedinjuju u središnjem živčanom sustavu, dajući informaciju o stanju uhranjenosti. Djelujući na određene hipotalamičke centre, upućuju odgovor koji regulira unos (želja za jelom) i utrošak energije te time održava poželjnu tjelesnu masu, odnosno dovoljnu energetsku zalihu.

U l o g a s r e d i š n j e g ž i v č a n o g s u s t a v a (S Ž S)

Brojni su hipotalamički neurotransmiteri i neuropeptidi poput kateholamina, serotonina, s agouti povezanog proteina (AGRP), neuropeptida Y (NPY), a-melanostimulirajućeg hormona (a-MSH), pro-opiomelanokortina (POMC), CART peptida (cocain-amphetamin-regulated transcript), te kortikotropin rilizing hormona (CRH) koji su uključeni u proces unosa i utroška energije. Neuropeptid Y je najzastupljeniji neuropeptid u mozgu. Povezuje aferente iz endokrinog, probavnog te perifernog i središnjeg živčanog sustava, koji odražavaju stanje uhranjenosti s efektorima energetskog unosa i potrošnje. Ima snažan anabolički učinak zbog poticanja teka i smanjenog utroška energije, što postiže kontrolom endokrinih i autonomnih funkcija. Sintetizira se u neuronima nukleusa arcuatusa u hipotalamusu a zatim se aksonima širi u različite dijelove mozga, uključujući paraventrikularne jezgre i lateralni hipotalamus. U lateralnom hipotalamusu sintetizira se neuropeptid MCH, melanin koncentrirajući hormon, koji je daljnji prijenosnik signala iz nucleusa arcuatusa i poticajno djeluje na želju za jelom. Kongenitalni deficit MCH-a daje mršavi, hipofagični fenotip. Čini se da viša razina leptina i inzulina inhibira mRNA za NPY te njegov stimulirajući učinak na tek. NPY je jedini peptid koji može izazvati debljinu ako ga se primijeni centralno, bez obzira na količinu unesene hrane. U gladovanju razina leptina i inzulina opada, povećava se djelovanje NPY-a na hipotalamus a time i tek. U pretilog žutog miša produkt mutiranog gena agouti, odgovornog za specifičnu žutu pigmentaciju dlake, ektopično je raspoređen i izvan korijena dlake, uključujući hipotalamus. Blokiranjem melanokortinskog receptora 3 i 4 dovodi do promjena koje obuhvaćaju i porast tjelesne mase. Gen za agouti prisutan je i u ljudi i lociran na kromosomu 20. Da bi se agouti uključio u proces regulacije TM-a, bilo je nužno dokazati trajno a ne samo ektopično prisutan hipotalamički protein koji ima funkciju moždanog signala. Nedavno je dokazan gen za s agouti povezan protein (AGRP) u miševa i ljudi. Povišena koncentracija AGRP-a prisutna je u hipotalamusu ob (debelih) i db (dijabetičnih) miševa i smatra se da je njegova fiziološka funkcija u antagoniziranju anoreksičnog učinka a-MSH-a blokiranjem melanokortinskih receptora 3 i 4.
Pod utjecajem signala s periferije koji upućuju na stupanj uhranjenosti nastaju POMC te njegov produkt aMSH. Oni, djelujući na melanokortinske receptore 3 i 4 u paraventrikularnim jezgrama hipotalamusa, te inhibirajući neurone MCH u lateralnom hipotalamusu, imaju anoreksični učinak. U eksperimentalnih životinja inaktivacija melanokortinskih receptora dovodi do debljine, koja je izraženija ako su zahvaćena oba receptora. Deficit POMC-a u glodavaca izaziva rani početak debljine, poremećaje u pigmentaciji i razvoju nadbubrežne žlijezde. Ekvivalentni poremećaj prisutan je i u ljudi s mutacijom za POMC.
Mnogi neuroni POMC sadrže i peptid CART (cocain-amphetamin-regulated transcript) koji kao i a-MSH smanjuje tek. Povišena koncentracija serotonina smanjuje volju za jelom. Djelovanje nekad široko primjenjivanog blokatora teka fenfluramina baziralo se baš na porastu sekrecije serotonina u nucleusu arcuatusu hipotalamusa. Serotonin se veže za 5HT2c receptor na neuronima POMC i pojačano oslobađa aMSH koji, stimulirajući melanokortinske receptore 3 i 4, smanjuje tek. Miševi s nedostatkom 5HT2c razvijaju kasni tip debljine s nakupljanjem masnog tkiva zbog hiperfagije.
CRH ima obrnutu ulogu od NPY-a, inhibira želju za jelom i stimulira simpatički živčani sustav. Podatci koji govore o porastu CRH-a nakon primjene leptina upućuju na njegovu ulogu u regulaciji teka i debljine (7, 8).

U l o g a e n d o k r i n o g s u s t a v a

Inzulin je svojim brojnim metaboličkim funkcijama, djelujući izravno ili neizravno preko tkivno specifičnih inzulinskih receptora (IR), uključen u regulaciju tjelesne mase.
Inzulin je ključni regulator svih bioloških funkcija adipocita. Učinak na pohranu masti uključuje brojne mehanizme, od poticanja diferencijacije preadipocita u adipocite preko stimulacije lipogeneze i prijenosa glukoze u zrelim adipocitima do kočenja lipolize. U SŽS inzulin inhibira NPY te na taj način potiskuje tek a uz to pojačava i anoreksični učinak kolecistokinina. Potpuna afunkcija inzulinskih receptora u miša rezultira dijabetičkom ketoacidozom, postnatalnom retardacijom rasta te ubrzo smrću, a deficit masnog tkiva praćen je smanjenim volumenom, a ne brojem masnih stanica. Osobe s leprehaunizmom, u kojih je gen za IR mutiran ili nedostaje, imaju tek blagu hiperglikemiju uz hipoglikemiju natašte. Velike fenotipske razlike prisutne su uz inaktivaciju pojedinih tkivno specifičnih IR. Nokaut miševi MIRKO s deficitom IR-a na mišićnim stanicama nemaju poremećaj u toleranciji glukoze ili razini inzulina, ali su prisutne hipertrigliceridemija i visceralna debljina. Disfunkcija mišićnog IR-a rezultira smanjenom razinom glikogena u mišićima, ali je postprandijalna glikemija održana. U miševa βIRKO selektivno su iz funkcije izbačeni IR na b stanici gušterače, što rezultira dijabetesom i debljinom. Miševi bIRKO/MIRKO obilježeni su, začudo, tek blagom intolerancijom glukoze. U miševa NIRKO je zbog nedostatka IR-a na neuronima tek pojačan te se razvija debljina i inzulinska rezistencija. To podupire tvrdnju da inzulin kontrolira TM, djelujući i na SŽS mehanizmom negativne povratne sprege kojim postprandijalno povišena razina inzulina blokira daljnje uzimanje hrane. U FIRKO miševa afunkcionalan je IR na adipocitima bijelog masnog tkiva i te su životinje zaštićene od debljine uzrokovane hranom i starenjem te poremećaja u toleranciji glukoze. Modeli s blokiranjem funkcije pojedinih tkivno specifičnih IR-a upućuju na vrlo složeni mehanizam inzulinskog djelovanja, prisutan u gotovo svim tkivima i organima.
Hormon rasta (GH) svojim metaboličkim djelovanjem utječe ne samo na rast već i na sastav tijela. Mali miš (little mouse), genetski model s deficitom GH-a, pokazuje dramatičan pad u tjelesnoj masi i razvoju mišićnog tkiva, dok je količina masnog tkiva povećana. Unos hrane u odnosu na TM ostao je isti. Promjene do kojih dolazi posljedica su prvenstveno smanjenog utroška energije.
Glukokortikoidi. Učinak glukokortikoida na homeostazu energije može se promatrati odvojenim djelovanjem na centralne i periferne glukokortikoidne receptore (GR). Smatra se da blokada GR-a u SŽS-u dovodi do porasta glukokortikoida u plazmi te hipotalamičkog CRH-a, što kao katabolički signal može dovesti do redukcije u akumulaciji energije. Uloga glukokortikoida u perifernom tkivu značajna je za razvoj visceralne debljine. 11b hidroksisteroid dehidrogenaza-1 (11b HSD-1) reaktivira glukokortikoide u visceralnom masnom tkivu a ta lokalna produkcija kortikosterona potpomaže daljnjem razvoju visceralne debljine. Estrogeni – U miševa nokaut s nedostatkom gena za estrogenski receptor a (aERKO) nakuplja se bijelo (WAT), ali ne i smeđe (BAT) masno tkivo. Inzulinska rezistencija i poremećaj u toleranciji glukoze prisutne su u mužjaka i ženki, a smanjeni energetski utrošak samo u mužjaka. Deficit gena za aromatazu u miša snizit će razinu estrogena te uzrokovati visceralnu debljinu, koja je posljedica prvenstveno smanjene spontane aktivnosti te smanjene oksidacije glukoze. Umjerenu debljinu vrlo često susrećemo u adolescentica s Turnerovim sindromom, u kojih je prisutan primarni hipogonadizam (7, 9, 10).

U l o g a g a s t r o i n t e s t i n a l n i h f a k t o r a

U stanicama gastrointestinalnog trakta izlučuju se brojni peptidi koji djeluju lokalno parakrino ili se izlučuju u krv pa imaju endokrino djelovanje na udaljena tkiva i organe, uključujući SŽS. Svi, djelujući periferno ili centralno, prvenstveno pobuđuju osjećaj sitosti, smanjujući tako unos energije.
Kolecistokinin je produkt gušterače. Izaziva osjećaj sitosti centralno te periferno usporavajući pražnjenje želuca.
Inzulinotropni peptid ovisan o glukozi (GIP, glucose-dependent insulinotropic peptid) prekomjerni unos hrane izravno prevodi u debljinu. Divlji tip miša izložen hrani bogatoj mastima uz hipersekreciju GIP-a pohranjuje velike količine triglicerida u adipocite, dovodeći do visceralne i subkutane debljine praćene inzulinskom rezistencijom. Miševi s deficitom receptora za GIP zaštićeni su od svih spomenutih posljedica izlaganju prekomjernim obrocima. Gen za GIP smatra se jednom od evolucijskih prilagodbi koja dopušta pohranjivanje većih zaliha energije kad je hrana dostupna, kako bi se u razdobljima gladi preživjelo zahvaljujući stvorenim zalihama.
Peptid l sličan glukagonu (GLP, glucagon-like peptide 1) kao i GIP se ubraja u inkretine, hormonske faktore koji potiču sekreciju inzulina nakon obroka. Miševi s deficitom receptora za GLP 1 imaju postprandijalnu hiperglikemiju.
Grelin se prvo dovodio u vezu samo s hormonom rasta i locirao u područje adenohipofize. Danas je jasno da je to peptid koji se najvećim dijelom stvara u neuroendokrinim stanicama želuca i tankog crijeva te da sudjeluje u kompleksnoj entero-hipotalamičkoj kontroli unosa hrane. Stimulira želju za jelom aktiviranjem neurona NPY/AgRP. Centralna ili periferna primjena grelina u glodavaca povećava unos hrane i TM, potičući motilitet želuca i lučenje želučane kiseline. Hipoteza da je grelin uključen u proces započinjanja uzimanja hrane potpomognuta je činjenicom da mu je razina u plazmi najviša upravo prije početka obroka a zatim opada. Međutim, mnogo je čimbenika uključeno u proces početka hranjenja, s tim da neki od njih i nemaju ulogu u održanju energetske ravnoteže. Navike, odnosno ponašanje, emocije pojedinca, palatabilnost i raspoloživost hrane pridonose stvaranju odluke o uzimanju obroka, a da zapravo nisu uključeni u homeostazu energije. Čini se da je odluka o početku obroka više posljedica naučenog ponašanja i drugih nebioloških fenomena nego hormonalnih signala, a da se dugoročna regulacija energetskog unosa provodi prvenstveno kontrolom završetka obroka, a ne utjecajem na njegovo započinjanje (7).

U t j e c a j m a s n o g t k i v a

Adipociti izlučuju brojne citokine, vazoaktivne tvari, hormone, regulatore metabolizma glukoze i lipida koji aktivno sudjeluju u homeostazi energije.
Leptin, produkt ob (obesity) gena, izlučuju prvenstveno adipociti, a jednim dijelom i placenta. Iako leptin u glodavaca ima snažan protupretili učinak, djelujući na hipotalamus te potiskujući želju za jelom, njegova uloga u patogenezi čovjekove pretilosti još i sad nejasna. U literaturi su prisutni pojedinačni opisi ekstremne debljine u djece s kongenitalnim deficitom leptina ili leptinskog receptora, ali njegova povezanost s onim što nazivamo common obesity nije utvđena. Osim utjecaja na kontrolu tjelesne mase, svoju ulogu ima i u procesima spolnog sazrijevanja, reprodukciji i trudnoći.
Gen za leptin je u čovjeku lociran na 7. kromosomu. U cirkulaciji je prisutan u slobodnom obliku i vezan za proteine. Djeluje preko specifičnih, leptinskih receptora koji su smješteni u hipotalamusu te u masnom tkivu, mišićima, gušterači, bubrezima i plućima. U cerebrospinalni likvor (CSL) prenosi se mehanizmom koji je, čini se, podložan zasićenju. Zbog toga u osoba s visokom razinom leptina u plazmi ne dolazi do njegove proporcionalne isporuke mozgu, već se razvija leptinska rezistencija. U hipotalamusu leptin inhibira NPY, čime suprimira apetit te potiče termogenezu. Smanjenje sinteze i sekrecije NPY-a pod utjecajem leptina ili promjena osjetljivosti na NPY može dovesti do smanjenog unosa hrane, povećati simpatičku aktivnost i oporaviti fertilitet u ob/ob miševa. No leptin je ipak djelotvoran i u životinja s nedostatkom NPY-a što govori da NPY nije jedini posrednik u djelovanju leptina. Djelujući na kataboličke neurone POMC, leptin potiče nastajanje aMSH-a, koji preko melanokortinskih receptora 3 i 4 smanjuje tek. Porast leptina u primjereno uhranjene osobe, koja je uz to i odgovarajuće dobi, supresijom NPY-a poništit će njegovo inhibitorno djelovanje na gonadotropin rilizing hormon te pokrenuti osovinu hipotalamus/hipofiza/gonade, što potiče spolno sazrijevanje. Interleukin-6, (IL-6) utječe na regulaciju TM, kontrolirajući apetit. Njegov deficit u miša dovodi do rane pojave debljine s porastom subkutanog masnog tkiva, koja je samo djelomično reverzibilna na njegovu ponovnu primjenu. Resistin je novi peptidni hormon koji pripada porodici tkivno specifičnih molekula sličnih resistinu, koje su ime dobile zbog povezanosti sa rezistencijom na inzulin. Smatralo ga se odgovornim za razvoj dijabetesa u debljini. Kasnija su istraživanja pokazala da je njegova razina uz debljinu i inzulinsku rezistenciju zapravo snižena.
Adiponektin nastaje isključivo u masnom tkivu. Za razliku od drugih čimbenika povezanih s masnim tkivom, čija je razina obično proporcionalna količini masnog tkiva, razina adiponektina je u cirkulaciji pretilih snižena. Uloga mu je u procesu ateroskleroze, ali se zasad ne zna ima li izravno antiaterosklerozno djelovanje ili je ono izraženo kroz modulaciju metabolizma masti i/ili regulaciju inzulinske osjetljivosti (11, 12).
Posljednjih godina učinjen je značajan napredak u razumijevanju molekularne osnove regulacije tjelesne mase. Periferni signali povezani s hipotalamičkim neuropeptidima, kao i anatomska i funkcionalna mreža koja objedinjuje cijeli sustav, postupno su sve jasniji. U osoba normalne tjelesne mase iz dana u dan varira količina stvorenih energetskih zaliha, ali se ona, promatrano kroz tjedne odnosno mjesece, održava na određenoj razini prilagodbom unosa hrane i potrošnje energije. Činjenica da mnoge osobe vrlo lako prekomjerno povećavaju svoju težinu, nije u skladu s konceptom snažnog sustava kontrole TM-a. Čak i među osobama normalne tjelesne mase procesom starenja dolazi do nagomilavanja masnog tkiva i njenog povećanja. Kako bi se objasnila visoka i na žalost i dalje rastuća prevalencija pretilosti, sve više dolazimo do zaključka da je sustav odgovoran za kontrolu energetske ravnoteže više usmjeren na sprječavanje gubitka tjelesne mase nego na sprječavanje njezinog povećanja. Jedan od mogućih modela uključuje neurološke putove koji kataboličkim i anaboličkim procesima održavaju ravnotežu energije, a pod snažnim su utjecajem hormonalnih signala, prvenstveno leptina i inzulina. Katabolički efektorni putovi (predvođeni neuronima POMC/CART ) reduciraju unos hrane i povećavaju potrošnju energije, a stimuliraju ih leptin i inzulin. U bazalnim uvjetima, pri čemu mislimo na stanje normalne TM, katabolički efektorni putovi su aktivirani fiziološkom koncentracijom leptina i inzulina, a ta je aktivacija osnovna u sprječavanju prekomjerne TM. Nasuprot tome, anabolički efektorni putovi (predvođeni neuronima NPY/AgRP ) potiču unos hrane i smanjuju potrošnju energije, a snažno su inhibirani istom, fiziološkom koncentracijom inzulina i leptina. Prema tome, u bazalnim uvjetima katabolički efektorni putovi su aktivirani dok su anabolički maksimalno inhibirani. Odgovor na gubitak tjelesne mase dovodi do pada razine leptina i inzulina, a to pak do aktivacije anaboličkih te inhibicije kataboličkih efektornih putova. To je prirodno snažniji odgovor nego odgovor na porast tjelesne mase, koji bi zahtijevao dodatnu stimulaciju već aktiviranih kataboličkih i inhibiciju već suprimiranih anaboličkih putova. Iz perspektive evolucije čini se vjerojatnim da se sposobnost preživljavanja i reprodukcije u sredini s ograničenim izvorima hrane temeljila na regulatornom sustavu, koji će se snažno suprotstaviti gubitku energetske zalihe. Potreba za zaštitom od debljanja nije bila prisutna, jer prekomjerna izloženost hrani, koje nije ni bilo, nije ugrožavala preživljavanje. Taj evolucijski proces uključuje odabir alelnih inačica gena i drugih čimbenika koji potpomažu razvoj debljine, što znači da je cjelokupan model regulacije energetske ravnoteže prirođeno tolerantniji prema dobitku u odnosu na gubitak tjelesne mase (13, 14).

GENETSKI ČIMBENICI UKLJUČENI U REGULACIJU TJELESNE MASE

Iz studija provedenih na eksperimentalnim životinjama kao i onih na ljudima, uključujući blizance i usvojenu djecu, evidentno je da je regulacija tjelesne mase genetski determinirana. BMI svake osobe snažno je ovisan o BMI-u bioloških roditelja. Takva genetska određenost prisutna je i u drugim biološkim obilježjima, primjerice tjelesnoj visini. Kad je postalo jasno da debljina u ljudi ima genetsku osnovu, ona se najviše dovodila u vezu s genetski određenim stupnjem bazalnog metabolizma. Između ljudi postoje značajne razlike u tome kojom će brzinom razviti debljinu uz učestali prekomjerni unos hrane. To može biti posljedica i značajnih razlika u genetski određenom stupnju bazalnog metabolizma. Posljednjih su se godina pojavili prvi izvještaji o monogenskim defektima koji dovode do debljine. Međutim, većina njih kao osnovni razlog debljine navodi poremećaj u teku, a ne u energetskoj potrošnji.
Monogenski oblici debljine u ljudi izuzetno su rijetki. Podloga su za nove spoznaje o mogućim regulatornim mehanizmima koji kontroliraju TM u ljudi.
Kongenitalni deficit leptina opisan je u nekoliko djece koja su vrlo rano razvila ekstremnu debljinu, koja je bila posljedica prvenstveno hiperfagije zbog nedostatka osjećaja sitosti. Tretirana leptinom, djeca su pokazala zamjetan pad u TM-u i redukciju masnog tkiva. To su prvi dokazi o ulozi leptina u održanju energetske ravnoteže u ljudi.
Defekt leptinskog receptora dovodi do debljine i pituitarne disfunkcije. Nakon normalne rodne tjelesne mase u djece je vrlo rano došlo do razvoja ekstremne debljine. Ona je također, kao i uz deficit leptina, bila posljedica hiperfagije. Dijagnoza je postavljena u vrijeme kronološke dobi za pubertet, koji je u njih izostao zbog hipogonadotropnog hipogonadizma. Unatoč debljini, nisu imali uznapredovalu koštanu dob ili zamah rasta. U ranom djetinjstvu registriran je zaostatak u rastu uz niže vrijednosti inzulinu sličnog faktora 1 (IGF 1) i njegovog veznog proteina 3 (IGF BP 3). Zabilježena je i centralna hipotireoza. Klinička obilježja navode na zaključak da je leptinski receptor potreban ne samo za regulaciju tjelesne mase već i za pubertetski razvoj te sekreciju hormona rasta i tireotropnog hormona.
Defekt prohormon konvertaze 1 (PC1) uzrokuje ranu pojavu debljine, praćenu poremećajem u homeostazi glukoze uz niski inzulin, visoki proinzulin i postpradijalnu hipoglikemiju. Uz to je prisutan i hipogonadotropni hipogonadizam i hipokortizolizam. U zdravih osoba svoje djelovanje PC 1 ostvaruje preko aMSH-a nastalog od POMC-a i peptida 1 sličnoga glukagunu, nastalog od proglukagona.
Deficit POMC rano dovodi do teške debljine, adrenalne insuficijencije i riđe pigmentacije kose. U zdravih osoba pod utjecajem POMC-a nastaje ACTH, a-, b- i g-MSH, b-endorfin. a-MSH preko melanokortinskog receptora 4 dovodi do osjećaja sitosti. Hiperfagija prisutna u bolesnika s deficitom POMC-a barem je dijelom posljedica nedostatka aMSH-a, koji je jedan od najvažnijig regulatora tjelesne mase.
Defekt melanokortinskog receptora 4 dovodi do debljine zbog hiperfagije i gubitka osjećaja sitosti (12, 15).

OKOLIŠNI FAKTORI

Brojni faktori okoline uključeni su u razvoj debljine. Primjerice, rodna tjelesna masa, duljina dojenja, dob u kojoj je uvedena kruta hrana i muški spol značajno utječu na stupanj debljine tijekom dojenačkog razdoblja. Težina majke važna je za razvoj debljine u drugoj godini života, vjerojatno kao odraz majčinog utjecaja na unos hrane i stupanj tjelesne aktivnosti. Dokazano je da uporno hranjenje dojenčeta i malog djeteta može značajno pridonijeti kasnijem razvoju debljine.
Uloga smanjenog utroška energije u razvoju debljine nije potpuno razjašnjena. Činjenica je da su debele osobe vrlo često neaktivne, ali nije jasno što je tu uzrok a što posljedica. S obzirom na svoju ukupnu tjelesnu masu, debele osobe troše više energije od mršavih, bilo u mirovanju bilo u aktivnostima. Posljednjih desetljeća tjelesna aktivnost djece značajno je smanjena, a energetske potrebe djece određene su u razdoblju kad su ona bila znatno aktivnija. To može značiti da su sad predviđene energetske potrebe previsoke u odnosu na životni stil sa znatno manje aktivnosti.
Stupanj debljine se vrlo često dovodi u vezu sa satima provedenim u gledanju televizije. To je posljedica ne samo smanjene tjelesne aktivnosti već i cijelog niza drugih čimbenika. Uz sate gledanja omiljenog programa djeca obično jedu, i to hranu bogatu mastima, te dobivaju niz poruka, najčešće preko reklama, koje ih upućuju na nezdravu prehranu. Utrošak energije tada se svodi na bazalni metabolizam, pa se uključivanje u video-igre smatra napretkom, jer pritom utrošak energije odgovara umjerenoj tjelesnoj aktivnosti (16, 17).

ZAKLJUČAK

Postupno i mukotrpno razjašnjavanje procesa homeostaze energije otkrilo je mehanizme koji su se s vremenom razvili prvenstveno u svrhu održavanja tjelesne mase. Brojni su čimbenici uključeni u proces koji je mnogo složeniji nego što se to na početku mislilo i nije ga moguće objasniti jednim faktorom koji bi regulirao osjećaj sitosti. Otkrivanje gena koji uzrokuju debljinu novi su doprinos u složenom mozaiku kontrole tjelesne mase. Proučavanje posljedica defekta ili deficita samo jednog gena izvan konteksta svih ostalih faktora nemoguće je kad govorimo o tako složenoj i poligenski uzrokovanoj patologiji kakva je debljina.

LITERATURA

1. Poskitt EME. Defining childhood obesity: fiddling whilst Rome burns? Acta Paediatr 2001;90:1361-2.
2. Sheehan MT, Jensen MD. Metabolic complications of obesity. Med Clin North Am 2000;84:363-85.
3. Lean MEJ. Pathophysiology of obesity. Proc Nutr Soc 2000;59:331-6.
4. Maffeis C, Tato L. Long-term effects of childhood obesity on morbidity and mortality. Horm Res 2001;55:42-5.
5. Jensen MD. Health consequences of fat distribution. Horm Res 1997;48:88-92.
6. Pi-Sunyer F, Laferrere B, Aronne LJ, Bray GA. Obesity – a modern-day epidemic. J Clin Endocrinol Metab1999;84:3-7.
7. Frühbeck G, Gomez-Ambrosi J. Control of body weight: a physiologic and transgenic perspective. Diabetologia 2003;46:143-72.
8. Alemzadeh Ramin, Lifshitz F. Childhood obesity. U: Lifshitz F, ur. Pediatric Endocrinology. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc, 1996;753-74.
9. Richelsen B. Action of growth hormone in adipose tissue. Horm Res 1997;48:105-10.
10. Considine RV. Weight regulation, leptin and growth hormone. Horm Res 1997;48:116-21.
11. Stephens TW, Caro JF. To be lean or not to be lean. Is leptin the answer? Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:1-15.
12. Hoppin AG, Kaplan LM. The lepitin era: new insight into the mechanisms of body weight homeostasis. J Pediatr Gastroenerol 1999;29:250-64.
13. Schwartz MW, Woods SC, Seeley RJ, Barsh GS, Baskin DG, Leibel RL. Is the energy homeostasis system inherently biased toward weight gain. Diabetes 2003;52:232-238.
14. Rosenbloom AL. Fetal nutrition and insulin sensitivity: The genetic and environmental aspects of ″thrift″. J Pediatr 2002;141:459-62.
15. Watanabe ME. Genes do play a role in obesity. Scientist 2002;16:22-5.
16. Gillman MW. Breast-feeding and obesity. J Pediatr 2002;141:749-80.
17. Poskitt EME. The fat child U: Brook CGD, ur. Clinical paediatric endocrinology. Oxford: Blackwell Science, 1995:210-33.

Ključne riječi:
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 48, No 1, siječanj - ožujak 2004
Autori: G. Stipančić
Referenca rada:
DOI: