Suvremeni problemi vakcinacije u djece i mladeži
Naglašena je važna uloga koju imaju pedijatar, liječnik školske medicine i liječnik opće medicine za potpuni uspjeh vakcinacije. Razmotreni su neki opći i specifični problemi aktivne imunizacije, osobito kod obvezne vakcinacije. Navedeni su specifični problemi vakcinacije protiv tuberkuloze, DTP-vakcine, poliovakcine, MRP-vakcine te vakcine protiv influence A i B. U članku se raspravlja o imunogenosti, zaštitnoj vrijednosti i nuspojavama novopripremljenih vakcina za široku primjenu kao i njihovoj primjeni u Hrvatskoj. Na kraju su navedene vakcine za ciljanu primjenu s njihovim indikacijama i koristima.Ključne riječi: VAKCINACIJA, DJECA, ADOLESCENTI UVOD
Uz epidemiologe i imunologe u problematiku vakcinacije najviše su uključeni pedijatri, liječnici školske medicine i liječnici opće medicine. Oni ne samo da primjenjuju najveći broj vakcina nego mogu i uočiti nuspojave vakcinacije. Osim toga oni mogu najbolje pratiti i pojavu bolesti protiv kojih vakciniraju
Suvremene vakcine daju danas vrlo visok postotak individualne zaštite - do 95% vakciniranih osoba. Širokom primjenom vakcina, vakciniranjem do 90% (zakonski minimum) svake nove generacije, i to tijekom više godina može se vakcinama postići još i bolja zaštita. Može se naime postići "kolektivna imunost", a to znači da u čitavoj regiji neće oboljeti niti osobe koje nisu vakcinirane niti osobe koje nakon vakcinacije nisu stvorile imunitet ili su ga izgubile. Postigne li se kolektivni imunitet na širokim područjima pa i na svim kontinentima, bolest se može potpuno eradicirati kako to dokazuje primjer variole. Posljednji slučaj ove bolesti zabilježen je 1977. godine u Somaliji i 1978. kao laboratorijska infekcija u Engleskoj (1).
Širokoj primjeni vakcina pridonijela je veoma mnogo i činjenica da su znatno smanjene kontraindikacije za vakcinaciju. Dokazano je da je kod primjene suvremenih vakcina jedina kontraindikacija akutno febrilno dijete. Dapače blagi oblik akutne bolesti i rekonvalescentna faza akutne bolesti nije razlog da se odgodi vakcinacija s MRP (2). Smanjenju kontraindikacija za vakcinaciju u posljednje su vrijeme pridonijele nove vakcine i nove spoznaje, kao npr.: a) acelularna pertusisna vakcina, b) kod djece koja su alergična na jaja, imunizacija protiv morbila vakcinom proizvedenom u kulturi fibroblasta pilećeg embrija uzrokuje alergične nuspojave u samo 0.5% takve djece (3). Svaka vakcinacija ima i svoje specifične probleme koje ćemo prikazati u daljnjem izlaganju.
OBVEZNA VAKCINACIJA
Tuberkuloza
Zahvaljujući dobrom socijalno-ekonomskom standardu, boljoj dijagnostici tuberkuloze i tuberkulostaticima, tuberkuloza je u nekim zemljama sjeverne i srednje Europe u povlačenju. To je ponukalo ove države da prestanu široko primjenjivati vakcinaciju protiv tuberkuloze (BCG), već ju samo primjenjuju ciljano - ako je u užoj okolini tuberkulozni bolesnik. U nas to još ne dolazi u obzir jer je tuberkuloza u nas tek u laganom padu. Prema izvještaju Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) mi se još uvijek u Europi nalazimo u grupi država s najvećom incidencijom tuberkuloze - 50 slučajeva na 100.000 stanovnika (4).
Drugi problem ove vakcinacije, zasad još ne jako aktualan, jest BCG-iranje djece HIV-seropozitivnih majki. SZO preporučuje u zemljama s visokim rizikom od tuberkuloze vakcinirati HIV-seropozitivnu i asimptomatsku djecu, a ne vakcinirati djecu s kliničkim simptomima. Međutim The Immunization Practice Advisory Committee u SAD-a ne preporuča vakcinirati protiv tuberkuloze svu HIV-seropozitivnu novorođenčad.
Difterija
Klasičan primjer nedovoljno široke primjene vakcinacije jest epidemična pojava difterije 1993 – 1994. godine u Rusiji i u nekim graničnim državama. U ove dvije godine registrirano je samo u Rusiji 39.703 bolesnika od kojih su 1104 umrla. Najviše je oboljela mladež starija od 15 godina i odrasli. Uz pomoć države i međunarodnih organizacija provedena je široka akcija vakcinacije. Ipak se računa da je u istočnoj Europi u 1995. godini bilo još 100.000 oboljelih od difterije (5, 6).
Posljednji slučaj difterije registriran je u Hrvatskoj daleke 1974. godine. Ipak ne možemo biti potpuno zadovoljni stanjem vakcinacije protiv difterije u nas jer se iz izvješća Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo za 1993. godinu vidi da 48% općina u Hrvatskoj nije postiglo zakonski minimum (90%) u vakcinaciji nove generacije (7).
Tetanus
Niti najširom primjenom vakcine protiv tetanusa ne može se postići kolektivni imunitet, već će pojedinih slučajeva uvijek biti, kod nevakciniranih osoba. Tetanus novorođenčadi ipak se može eliminirati sa širih svjetskih područja vakcinacijom (i revakcinacijom) trudnica. To nije tako teško jer se svuda u svijetu ovoj grupi poklanja osobita pažnja. Zbog toga SZO planira u razdoblju od 1995. do 2000. godine eliminirati tetanus novorođenčadi u cijelom svijetu. Posljednji slučaj tetanusa novorođenčeta u Hrvatskoj registriran je 1993. godine (8).
Pertusis
Od svih vakcina koje se široko primjenjuju, vakcina protiv pertusisa (Per) ima najviše nuspojava. Zato je razumljivo što je prvi specifični problem vakcinacije protiv pertusisa kako pripremiti novu vakcinu s manje nuspojava, a iste ili još bolje zaštitne vrijednosti.
Prvi su takvu vakcinu iz ekstrahiranih antigena pripremili Sato i suradnici (9), a vakcina se u Japanu primjenjuje od god. 1981. Nove acelularne pertusisne vakcine (aPer) sadržavaju 3 – 5 antigena Bordetellae pertussis u raznim količinama. Na više tisuća djece izvršena su ispitivanja na neškodljivost, imunogenost i zaštitnu vrijednost ove vakcine nakon revakcinacije (10 – 19). Sva ova ispitivanja pokazala su: 1) da je nuspojava za 25-50% manje i da su blaže; 2) da se kod 67-95% vakciniranih pojavljuje imunitet; 3) da je zaštitna vrijednost vakcina promatrana tijekom dvije godine u istom postotku ovisno o kriterijima postavljanja dijagnoze pertusisa.
Posljednjih godina završena su ispitivanja i kod primovakcinacije aPer-vakcinom u više od 50.000 djece u Europi i SAD-u (20, 21, 22). I ova su ispitivanja dokazala da su imunitet i zaštitna vrijednost, promatrano do prve revakcinacije (2– 3 g.), jednaki, ako ne i bolji nego nakon revakcinacije klasičnom Per-vakcinom. Nuspojave su također za 50% rjeđe nego kod vakcinacije klasičnom Per-vakcinom. Velika većina tih nuspojava nakon primovakcinacije s aPer lokalne su pojave, a opći simptomi i komplikacije vrlo su rijetki.
To znači da će se u skoroj budućnosti klasična pertusisna vakcina u sastavu Di- -Te-Per vakcine moći zamijeniti s aPer- -vakcinom. Revakcinacija će se onda moći provoditi kod starije djece pa i kod odraslih i time stvoriti širi kolektivni imunitet. To će dovesti do eliminacije pertusisa na velikim regijama, a moguća bi bila i eradikacija te bolesti.
Poliomijelitis
Golemu zaslugu koju ima živa poliovakcina za gotovo potpunu eliminaciju poliomijelitisa iz SAD-a i Europe zasjenjuje pojava kljenuti nakon vakcinacije živom poliovakcinom. U SAD je dokazano da se postvakcinalno godišnje pojavi 6– 9 slučajeva kljenuti (23). U Hrvatskoj je dokazan po jedan slučaj na godinu. Premda broj žrtava nije velik, posljedice su teške. God. 1997. u Hrvatskoj je prihvaćen prijedlog SZO-a da se kao prve dvije doze kod primovakcinacije primijeni inaktivirana vakcina, a treća doza i revakcinacija da se provede živom polio- vakcinom. S etičkog stajališta to valja pozdraviti, samo je pitanje da li siromašnije zemlje imaju za to rješenje i materijalna sredstva. U Hrvatskoj je posljednji slučaj infekcije divljim virusom zabilježen 1989. godine. SZO planira eradikaciju poliomijelitisa za početak trećeg milenija.
Morbili
Dva donedavno aktualna problema ove vakcinacije, kada se najranije može započeti s vakcinacijom i je li potrebno revakcinirati, sada su riješena. Niz radova je dokazao da se prije 12 mjeseci života ne preporuča vakcinirati i da treba još jednom revakcinirati između 6. i 12. godine života (24, 25). S takvim programom vakcinacije SZO planira sniženje mortaliteta od morbila na nulu i morbiditeta na manje od 1:100.000 populacije do 1995. godine (26). Kao specifični problem MRP-vakcine uzima se priprema termostabilne vakcine jer će time i vakcinacija postati još sigurnija. U mnogim zemljama primjenjuje se vakcina koja sadržava soj Edmonston-Zagreb.
Rubeola
Vakcina protiv rubeole koja sadržava živi atenuirani soj RA 27/3 virusa rubeole vrlo je imunogena i stabilna vakcina. Širokom primjenom vakcine, osobito u ženskog dijela pučanstva (za rubeolu je osobito važno drugi put vakcinirati djevojčice između 10 i 14 godina monovakcinom ili MRP-vakcinom), može se postići eliminacija rubeole s velikih regija svih kontinenata. Visoki postotak vakcinacije (90%) ženske djece eliminirat će i tešku rubeolarnu embriopatiju. SZO planira to postići do 2000. godine i zato bi bilo potrebno svaku rubeolarnu embriopatiju posebno obraditi i registrirati, a kod svake trudnice tražiti i serološku pretragu na antitijela za virus rubeole. Negativnu trudnicu 1 – 2 mjeseca nakon porođaja vakcinirati monovalentnom vakcinom.
Parotitis
Ova vakcinacija ima specifičan problem: izbor soja atenuiranog virusa parotitisa koji ima veliku imunogenu sposobnost a malo nuspojava (27). Najnovija istraživanja nuspojava u Francuskoj (28) gdje se primjenjuje soj Urabe AM-9 planiraju taj soj zamijeniti sojem Jeryl-Lynn jer je dokazano da ovaj pravi manje nuspojava (meningitis seroza). Naša vakcina sadržava soj Lenjingrad-Zagreb koji također može uzrokovati serozni meningitis. Godišnje se u nas kod 10 – 20 bolesnika sa seroznim meningitisom može uočiti povezanost s vakcinacijom s MRP.
NOVE VAKCINE PRIPREMLJENE ZA ŠIROKU PRIMJENU
Vakcinacija protiv influence Vakcinacija protiv influence ne primjenjuje se u dječjoj dobi jer daje samo 60% zaštite, pa se ona primjenjuje široko u starijoj dobnoj skupini jer je u toj grupi ljudi influenca teška bolest, a vakcinacija jedina prevencija.
Ipak trebalo bi vakcinirati djecu s kroničnim respiratornim (29, 30) pa i drugim kroničnim bolestima (31) jer influenca može kod te djece biti i teža bolest a i s komplikacijama. Protiv influence preporuča se vakcinirati i djecu koja putuju u područja s epidemijom influence. Za djecu mlađu od 12 godina preporuča se "split" inaktivirana vakcina: ona se daje djeci od 6 do 36 mjeseci života po dvije doze od po 0.25 ml, od 4 do 8 godina 2 doze po 0.5 ml, a starijoj od 9 godina 1 doza od 0.5 ml. Kada se daju dvije doze, razmak između prve i druge doze mora biti 4 tjedna.
Vakcinacija protiv bolesti uzrokovane s Haemophilus influenzae B Konjugirana vakcina protiv infekcije s Haemophilus influenzae B (HiB) nova je vakcina, ispitana u mnogim zemljama. Antigeni u toj vakcini su polisaharidi kapsule Haemophilus influenzae B vezani na razne prirodne proteine. Danas postoje četiri tipa konjugirane vakcine koja daju zaštitu već i kod djece mlađe od 18 mjeseci: 1. vakcina PRP-D sadržava polisaharide kapsule koji su vezani na toksoid difterije; preporuča se za djecu stariju od godine dana; 2. vakcina Hb0C sadržava podtip polisaharida kapsule vezan za netoksičnu mutantu difteričnog toksina; ova je vakcina već 1990. preporučena za vakcinaciju dojenčadi starije od dva mjeseca; 3. vakcina PRP-OMPC sadržava polisaharid kapsule konjugiran na proteine vanjske membrane Neisseriae meningitidis grupe B; i 4. vakcina PRP-T je najviše preporučivana vakcina, a sadržava polisaharid kapsule konjugiran na tetanusni toksoid. Ova se vakcina primjenjuje u SAD-u od 1987. i već je upotrijebljeno više milijuna doza u djece starije od dva mjeseca. Ispitivanja s ovim vakcinama dala su ove rezultate (32-36): 1. konverzija antitijela u vakciniranih je do 90%; 2. osim humoralnog daju i celularni imunitet pa zaštita traje duže; 3. daju zaštitu protiv "major" bolesti u 85 – 90%; zapaženo je i smanjivanje otitisa medije kod vakcinirane djece; 4. po nekim podacima smanjuje se i kliconoštvo na duže vrijeme (37,38); 5. vakcina protiv infekcije s H. influenzae B pripada među vakcine s vrlo malo nuspojava - manje od 5% ima povišenu temperaturu, a 2 – 20% otok i crvenilo na mjestu injekcije; 6. u Španjolskoj i Švedskoj izračunano je da je kod šire primjene ova vakcina i rentabilna, tj. troškovi vakcinacije su manji od gubitka života i liječenja "major" bolesti (39, 40); 7. ova se vakcina osobito preporuča kod anemije srpastih eritrocita i leukemije (i u toku terapije) zbog velike sklonosti kod ovih bolesti prema infekcijama gram-negativnim bakterijama; 8. vakcinaciju treba izvršiti u ranoj dobi jer se nakon pete godine života i prirodno stvara rezistencija prema infekciji. Etički bi bilo da se ova vakcina primjenjuje svugdje gdje ima "major" bolesti uzrokovane s H. influenzae B jer se time može spasiti život, a još više trajne posljedice gnojnog meningitisa uzrokovanog tom bakterijom. Dok viša sila - materijalne prilike – to ne dopuste, vakcina se mora široko preporučivati i omogućiti nabavu uz pristupačnu cijenu.
Prva doza daje se s dva mjeseca, druga doza s trećom dozom D-T-Per-vakcine pomiješanom u istoj štrcaljki, a treća doza od 13 – 24 mjeseca istodobno s revakcinacijom s D-T-Per ili primovakcinacijom s MRP.
Vakcinacija protiv hepatitisa B
I ovo je nova vakcina pripremljena za široku primjenu. Vakcinacija se donedavno uglavnom provodila kod osoba iz skupina visokog rizika stjecanja infekcije virusom (41, 42). No tim je mjerama samo u nekim zemljama (SAD, Švedska, Norveška, Danska) uspjelo smanjiti prevalenciju hepatitisa B (43). Prošireni program što ga je predložila SZO preporučuje vakcinaciju školske djece. Vrijednost te preporuke dokazana je u jednoj studiji što je provedena od 1983. do 1993. godine u Italiji. Vakcinirana su djeca u prvoj godini života i školska djeca do 12 godina života. U SAD-u je već 1991. godine preporučena rutinska vakcinacija djece i mladeži (44), a u Kanadi je vakcinacija djece započela 1992. godine (45). Sada se već u 75 zemalja provodi široka primjena ove vakcine i kod djece (46).
Danas postoji nekoliko vakcina koje su proizvedene na različite načine. Prva vakcina pripremljena je od plazme klinički zdravih osoba koje su kronični nosioci HBsAg, a virus je inaktiviran grijanjem (47). Kasnije je antigen iz plazme pročišćen, inaktiviran formalinom i adsorbiran na aluminijev hidroksid (48). Ograničene mogućnosti pribavljanja potrebnih količina i potencijalna opasnost moguće kontaminacije plazme patogenim agensima koji se prenose krvlju, nametnule su potrebu traženja drugih načina proizvodnje vakcine. Rješenje je nađeno u genetičkom inženjeringu, tj. tehnologiji rekombinirane DNA. Sada su u primjeni Recombivax HB i Engerix B (proizvedene u Saccharomyces cerevisiae) te GenHevac B i Sci-B-Vac (proizvedene u kulturi stanica ovarija hrčka). Sve ove vakcine daju serokonverziju u 85 – 93% i pružaju zaštitu do pet pa i više godina. Revakcinacija produžuje zaštitu za još nekoliko godina.
Glavna nuspojava nakon vakcinacije je lokalna bol na mjestu aplikacije. Rijetko se pojavi kratkotrajna slabost, mučnina i jednodnevna supfebrilna temperatura.
Sve dok zdravstvene vlasti ne donesu odluku o široj primjeni ove vakcine, treba kod novorođenčadi HBsAg-pozitivnih majki dati hepatitis B imunoglobulin a zatim četiri doze vakcine po shemi 0, 1, 2 i 12 mjeseci. Trebalo bi vakcinirati i onu djecu kojoj su češće potrebni krv ili krvni derivati. Svim roditeljima koji to žele treba preporučiti ovu vakcinu i omogućiti da je nabave po prihvatljivim cijenama.Vakcina se daje intramuskularno, djeci pola doze od one za odrasle, prema shemi proizvođača.
Vakcinacija protiv varicele
Vakcinacija protiv varicele je perspektivna vakcinacija pripremljena za široku primjenu. Varicela je vrlo kontagiozna, u većini slučajeva lakša bolest najčešće u djece do 7 godina života. U djece u koje je izmijenjena imunološka reaktivnost može biti vrlo teška kao što može biti teška i u odraslih osoba. Poznate su teškoće koje se pojave kad se varicela unese u dječje kolektive, osobito na dječje odjele. Varicela je važna i zbog toga što je uzročno vezana s herpesom zosterom.
Za sprečavanje varicele kod čovjeka vakcinacijom govori činjenica da je jedini rezervoar virusa bolesnik s izrazitim ili supkliničkim oblikom bolesti i da postoji samo jedan tip virusa.
Prvu vakcinu protiv varicele proizveli su Takahashi i suradnici godine 1974 (49). Vakcina sadržava živi, atenuirani virus varicele (soj Oka). U opsežnim kliničkim istraživanjima provedenim u Japanu, SAD i nekim europskim zemljama (50, 51) dokazana je neškodljivost (inokulacijom na majmunima) i visoka imunogenost te vakcine (u 97 – 99% vakciniranih osoba ustanovljen je visoki titar neutralizacijskih protutijela). Osim humoralnog imuniteta vakcinacijom se postiže i celularni imunitet, pa je zaštitna vrijednost solidna i dugotrajna (8 – 10 godina). Vakcinirane osobe ne izlučuju virus. Vakcinacijom starijih osoba koje su serološki pozitivne na virus varicele smanjeno je pojavljivanje zostera. Još je prekratko vrijeme da bi se dokazalo smanjeno pojavljivanje zostera u starijih osoba koje su vakcinirane kao djeca. Merckova vakcina ("Varivax") i SmithKline Beechamova vakcina ("Varilrix") također su proizvedene od soja Oka.
Vakcina se aplicira supkutano. Djeci do 12 godina daje se jedna doza a odraslima dvije doze. Vakcina protiv varicele može se kombinirati s MRP i aplicirati s 12 mjeseci. Širokom primjenom ove vakcine može se postići kolektivni imunitet i tako nakon višegodišnje primjene vakcine eliminirati varicelu iz većih regija (zaštititi i nevakciniranu dojenčad i druge neimune osobe). Istraživanja u Švedskoj (52) dokazala su da je široka vakcinacija protiv varicele i rentabilna, tj. da su troškovi u svezi s bolesnicima (bolovanje majke, bolnički troškovi komplikacija varicele) veći od troškova vakcinacije. CILJANE VAKCINACIJE Osim već navedenih vakcinacija protiv influence, varicele i bolesti uzrokovane H. influenzae, Pravilnik o načinu provođenja imunizacije (53) predviđa da se prema epidemiološkim indikacijama provodi vakcinacija i protiv: hepatitisa A, pneumokokne bolesti, meningokokne bolesti te krpeljnog meningoencefalitisa. Vakcina protiv hepatitisa A Incidencija hepatitisa A je najveća u djece školske dobi, ali se posljednjih godina opaža pomak prema starijim dobnim skupinama. Godine 1992. u SAD-u je bilo više slučajeva hepatitisa A (23.112 bolesnika) nego hepatitisa B (16.126 bolesnika). Izravni i neizravni troškovi u svezi s hepatitisom A iznosili su 200 milijuna dolara (54). Pošto je uspjelo u kulturi humanih diploidnih stanica uzgojiti dovoljne količine virusa, proizvedena je vakcina u kojoj je virus inaktiviran formaldehidom i zatim adsorbiran na aluminijev hidroksid (55). Neškodljivost i imunogenost vakcine ispitana je na dobrovoljcima koji su primili intramuskularno 3 doze vakcine u razmacima od mjesec dana. Kod vakciniranih osoba zapažena je samo blaga lokalna reakcija na mjestu aplikacije, a nakon treće doze serokonverzija je iznosila 94%. Zaštitna vrijednost vakcine dokazana je i u jednom dječjem vrtiću u Brazilu (56). Osim te vakcine proizvedeno ih je još nekoliko (do sada ukupno 7) s različitim sojevima virusa. Jedna od tih vakcina je "Havrix" koju proizvodi SmithKline Beecham Biologicals, Belgija. Vakcina je proizvedena od soja HM175, umnoženog u kulturi humanih diploidnih stanica (MRC5). Nakon pročišćavanja virus je inaktiviran formaldehidom i adsorbiran na aluminijev hidroksid. Vakcina se aplicira intramuskularno po shemi 0, 1 i 6 mjeseci. Tom su vakcinom postignuti vrlo dobri rezultati u zaštiti djece predškolske i školske dobi (57, 58, 59). Godine 1991. odobrena je upotreba te vakcine u Švicarskoj, zatim u još nekoliko zemalja (Austrija, Belgija, Engleska, Irska, Luksemburg i Švedska), a ispitana je i u Hrvatskoj (60). Pneumokokna vakcina
Najviše se primjenjuje vakcina PNEUMO 23TM, koju proizvodi Pasteur Meriéux Serum & Vaccins, Francuska. Ta je vakcina mješavina pročišćenih polisaharida kapsule od 23 najčešća tipa Streptococcus pneumoniae (61, 62). Zaštitna vrijednost ove vakcine je 60% vakciniranih osoba. Nuspojave su blage i prolazne: otok, crvenilo i bol na mjestu aplikacije kod 40% vakciniranih i povišena temperatura iznad 38,5°C u samo 2%. Daje se po jedna doza supkutano svake 3 – 5 godina dok traju indikacije. Kod djece mlađe od dvije godine vrlo je slabo imunogena pa se primjenjuje prema indikacijama navedenim na tablici 1. samo u starije djece.
Problem je ove vakcinacije u preslaboj imunogenosti vakcine i rijetkoj primjeni. Bolje imunogena vakcina i veća primjena pa i današnje vakcine kod navedenih indikacija od velike je koristi za određenu grupu bolesnika. Meningokokna vakcina
Antigen u ovoj vakcini je purificirani, termostabilni, liofilizirani ekstrakt polisaharida kapsule Neisseriae meningitidis tipa A i C (63, 64). Za tip B još ne postoji vakcina. Porast titra antitijela nakon vakcinacije za tip A i C je kod 90% i striktno je tipspecifičan. Imunitet traje oko 3 godine. Vakcina se daje supkutano ili intramuskularno djeci starijoj od dva mjeseca i odraslima. Kod djece do dvije godine života daje slabiji imunitet. Ne smanjuje kliconoštvo, zaštitna je vrijednost tolika da može spriječiti epidemiju u zatvorenim kolektivima (vrtić, škola, vojska). Opći simptomi nuspojava nakon vakcinacije veoma su rijetki, a lokalni se pojavljuju u 10% vakciniranih.
Vakcina protiv krpeljnog meningoencefalitisa
Vakcinacija protiv krpeljnog meningoencefalitisa dosta se često primjenjuje u Njemačkoj, Češkoj i Austriji (65, 66). Kod nas još nema velike potrebe za njezinom primjenom iako na području Hrvatske postoje prirodna žarišta te bolesti. Austrijska vakcina ("FSME-IMMUN") kao i njemačka ("Encepur") proizvedene su u kulturi fibroblasta pilećeg embrija, a sadržavaju pročišćeni, formaldehidom inaktivirani virus, adsorbiran na aluminijev hidroksid. Prema uputama proizvođača imunizacija se provodi intramuskularnom aplikacijom dviju doza vakcine u razmacima od 1 do 3 mjeseca, a treća se doza daje nakon 9 do 12 mjeseci. Imunogenost i reaktogenost tih vakcina ispitana je u mnogim zemljama (67), a s austrijskom vakcinom provedena su ispitivanja i u Hrvatskoj (68). Serokonverzija je nakon tri doze 35 – 100% već prema pretragama kojima se konverzija dokazivala. O postotku zaštitne vrijednosti još nema dovoljno podataka. Općenito uzevši nuspojave nakon vakcinacije su blage i prolazne. Najčešće nuspojave jesu: glavobolja, povišena temperatura i malaksalost. Češće se javljaju nakon prve doze (35 – 46%), a rjeđe nakon treće doze.
Vakcina protiv bjesnoće
Bjesnoća je teška, smrtonosna bolest, a vakcinacija je najuspješnija metoda sprečavanja bolesti. Zbog toga je primjena antirabične vakcine obvezna nakon ugriza bijesne životinje, ako postoje indikacije da je osoba došla u izravni kontakt sa slinom ili preko predmeta kontaminiranih slinom bijesne životinje. Isto vrijedi ako je osoba bila eksponirana životinji koja je samo sumnjiva na bjesnoću, tj. ako u dotičnom području ima bjesnoće (53).
Danas postoji nekoliko antirabičnih vakcina tzv. "druge generacije" koje su uglavnom pripremljene u staničnim kulturama, a sadržavaju inaktivirane sojeve virusa bjesnoće (69). Francuska proizvodi vakcine u humanim diploidnim stanicama (HDVC), Vero-stanicama (PVRV) i stanicama bubrega goveđeg fetusa (FBKC). Njemačka, uz vakcinu u humanim diploidnim stanicama ("Rabivac"), radi i vakcinu u kulturi fibroblasta pilećeg embrija (PDEV), a švicarska vakcina proizvedena je u oplođenim pačjim jajima (PDEV). U mnogim zemljama provedena su opsežna ispitivanja imunogenosti i reaktogenosti tih vakcina, a neke od njih (HDCV, PVRV, PCEC i FBKC) ispitivane su u Hrvatskoj (70).
U imunizaciji protiv bjesnoće preporuča se primjena vakcine koja sadržava inaktivirani virus umnožen u kulturi humanih diploidnih stanica. Vakcina se aplicira intramuskularno. Kod postekspozicijske imunizacije daje se pet doza (0, 3, 7, 14 i 30 dana) ili, po skraćenom postupku 2-1-1, četiri doze (dvije u nultom danu, te po jedna u 7. i 21. danu). Uz prvu dozu daje se i humani antirabični imunoglobulin.
Nuspojave nakon vakcinacije su lokalne: otok i crvenilo na mjestu aplikacije vakcine (15 – 20%), a rjeđe sistemne pojave: povraćanje, glavobolja, povišena temperatura i urtikarija.
Preekspozicijska imunizacija protiv bjesnoće ne provodi se u dječjoj dobi i kod mladeži. Ona je obvezna za osobe koje su po naravi svog posla izložene mogućoj infekciji s virusom bjesnoće (53), a obavlja se tako da se daju tri doze vakcine (0, 7. i 30. dan). Održavajuće doze daju se svake treće godine.
ZAKLJUČAK
Za potpuni uspjeh suvremenih vakcinacija potrebno je: 1. intenzivirati obveznu vakcinaciju svake nove generacije do zakonskog minimuma (90%, za ospice 95%) na teritoriju čitave Republike; 2. vakcinaciju BCG vakcinom zadržati obveznom do daljnjega; 3. eliminirati tetanus neonatorum iz čitavog područja Republike revakcinacijom odnosno primovakcinacijom trudnica; 4. osobitu pažnju posvetiti revakcinaciji ili primovakcinaciji školske djece DT vakcinom; 5. što prije klasičnu pertusisnu komponentu u DTP zamijeniti acelularnom pertusisnom komponentom; 6. punu pažnju posvetiti termostabilnosti vakcine MRP; 7. sve trudnice testirati na antitijela za virus rubeole, a negativne mjesec dana nakon porođaja vakcinirati i tako pridonijeti eliminaciji rubeolarne embriopatije; 8. po mogućnosti vakcinalni soj u parotitisnoj komponenti MRP vakcine zamijeniti stabilnijim sojem virusa parotitisa; 9. započeti s vakcinacijom influence A i B u dječjoj dobi kod respiratornih kroničnih bolesnika i drugih kroničnih bolesnika kod kojih bi influenca mogla biti teška bolest; 10. omogućiti dobrovoljnu vakcinaciju vakcinom protiv infekcije H. influenzae B; 11. vakcinom protiv hepatitisa B svakako vakcinirati novorođenčad HBsAg-pozitivnih majki; 12. što je moguće prije u MRP dodati vakcinu protiv varicele; 13. ciljane vakcinacije primjenjivati prema navedenim indikacijama.
Uz epidemiologe i imunologe u problematiku vakcinacije najviše su uključeni pedijatri, liječnici školske medicine i liječnici opće medicine. Oni ne samo da primjenjuju najveći broj vakcina nego mogu i uočiti nuspojave vakcinacije. Osim toga oni mogu najbolje pratiti i pojavu bolesti protiv kojih vakciniraju
Suvremene vakcine daju danas vrlo visok postotak individualne zaštite - do 95% vakciniranih osoba. Širokom primjenom vakcina, vakciniranjem do 90% (zakonski minimum) svake nove generacije, i to tijekom više godina može se vakcinama postići još i bolja zaštita. Može se naime postići "kolektivna imunost", a to znači da u čitavoj regiji neće oboljeti niti osobe koje nisu vakcinirane niti osobe koje nakon vakcinacije nisu stvorile imunitet ili su ga izgubile. Postigne li se kolektivni imunitet na širokim područjima pa i na svim kontinentima, bolest se može potpuno eradicirati kako to dokazuje primjer variole. Posljednji slučaj ove bolesti zabilježen je 1977. godine u Somaliji i 1978. kao laboratorijska infekcija u Engleskoj (1).
Širokoj primjeni vakcina pridonijela je veoma mnogo i činjenica da su znatno smanjene kontraindikacije za vakcinaciju. Dokazano je da je kod primjene suvremenih vakcina jedina kontraindikacija akutno febrilno dijete. Dapače blagi oblik akutne bolesti i rekonvalescentna faza akutne bolesti nije razlog da se odgodi vakcinacija s MRP (2). Smanjenju kontraindikacija za vakcinaciju u posljednje su vrijeme pridonijele nove vakcine i nove spoznaje, kao npr.: a) acelularna pertusisna vakcina, b) kod djece koja su alergična na jaja, imunizacija protiv morbila vakcinom proizvedenom u kulturi fibroblasta pilećeg embrija uzrokuje alergične nuspojave u samo 0.5% takve djece (3). Svaka vakcinacija ima i svoje specifične probleme koje ćemo prikazati u daljnjem izlaganju.
OBVEZNA VAKCINACIJA
Tuberkuloza
Zahvaljujući dobrom socijalno-ekonomskom standardu, boljoj dijagnostici tuberkuloze i tuberkulostaticima, tuberkuloza je u nekim zemljama sjeverne i srednje Europe u povlačenju. To je ponukalo ove države da prestanu široko primjenjivati vakcinaciju protiv tuberkuloze (BCG), već ju samo primjenjuju ciljano - ako je u užoj okolini tuberkulozni bolesnik. U nas to još ne dolazi u obzir jer je tuberkuloza u nas tek u laganom padu. Prema izvještaju Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) mi se još uvijek u Europi nalazimo u grupi država s najvećom incidencijom tuberkuloze - 50 slučajeva na 100.000 stanovnika (4).
Drugi problem ove vakcinacije, zasad još ne jako aktualan, jest BCG-iranje djece HIV-seropozitivnih majki. SZO preporučuje u zemljama s visokim rizikom od tuberkuloze vakcinirati HIV-seropozitivnu i asimptomatsku djecu, a ne vakcinirati djecu s kliničkim simptomima. Međutim The Immunization Practice Advisory Committee u SAD-a ne preporuča vakcinirati protiv tuberkuloze svu HIV-seropozitivnu novorođenčad.
Difterija
Klasičan primjer nedovoljno široke primjene vakcinacije jest epidemična pojava difterije 1993 – 1994. godine u Rusiji i u nekim graničnim državama. U ove dvije godine registrirano je samo u Rusiji 39.703 bolesnika od kojih su 1104 umrla. Najviše je oboljela mladež starija od 15 godina i odrasli. Uz pomoć države i međunarodnih organizacija provedena je široka akcija vakcinacije. Ipak se računa da je u istočnoj Europi u 1995. godini bilo još 100.000 oboljelih od difterije (5, 6).
Posljednji slučaj difterije registriran je u Hrvatskoj daleke 1974. godine. Ipak ne možemo biti potpuno zadovoljni stanjem vakcinacije protiv difterije u nas jer se iz izvješća Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo za 1993. godinu vidi da 48% općina u Hrvatskoj nije postiglo zakonski minimum (90%) u vakcinaciji nove generacije (7).
Tetanus
Niti najširom primjenom vakcine protiv tetanusa ne može se postići kolektivni imunitet, već će pojedinih slučajeva uvijek biti, kod nevakciniranih osoba. Tetanus novorođenčadi ipak se može eliminirati sa širih svjetskih područja vakcinacijom (i revakcinacijom) trudnica. To nije tako teško jer se svuda u svijetu ovoj grupi poklanja osobita pažnja. Zbog toga SZO planira u razdoblju od 1995. do 2000. godine eliminirati tetanus novorođenčadi u cijelom svijetu. Posljednji slučaj tetanusa novorođenčeta u Hrvatskoj registriran je 1993. godine (8).
Pertusis
Od svih vakcina koje se široko primjenjuju, vakcina protiv pertusisa (Per) ima najviše nuspojava. Zato je razumljivo što je prvi specifični problem vakcinacije protiv pertusisa kako pripremiti novu vakcinu s manje nuspojava, a iste ili još bolje zaštitne vrijednosti.
Prvi su takvu vakcinu iz ekstrahiranih antigena pripremili Sato i suradnici (9), a vakcina se u Japanu primjenjuje od god. 1981. Nove acelularne pertusisne vakcine (aPer) sadržavaju 3 – 5 antigena Bordetellae pertussis u raznim količinama. Na više tisuća djece izvršena su ispitivanja na neškodljivost, imunogenost i zaštitnu vrijednost ove vakcine nakon revakcinacije (10 – 19). Sva ova ispitivanja pokazala su: 1) da je nuspojava za 25-50% manje i da su blaže; 2) da se kod 67-95% vakciniranih pojavljuje imunitet; 3) da je zaštitna vrijednost vakcina promatrana tijekom dvije godine u istom postotku ovisno o kriterijima postavljanja dijagnoze pertusisa.
Posljednjih godina završena su ispitivanja i kod primovakcinacije aPer-vakcinom u više od 50.000 djece u Europi i SAD-u (20, 21, 22). I ova su ispitivanja dokazala da su imunitet i zaštitna vrijednost, promatrano do prve revakcinacije (2– 3 g.), jednaki, ako ne i bolji nego nakon revakcinacije klasičnom Per-vakcinom. Nuspojave su također za 50% rjeđe nego kod vakcinacije klasičnom Per-vakcinom. Velika većina tih nuspojava nakon primovakcinacije s aPer lokalne su pojave, a opći simptomi i komplikacije vrlo su rijetki.
To znači da će se u skoroj budućnosti klasična pertusisna vakcina u sastavu Di- -Te-Per vakcine moći zamijeniti s aPer- -vakcinom. Revakcinacija će se onda moći provoditi kod starije djece pa i kod odraslih i time stvoriti širi kolektivni imunitet. To će dovesti do eliminacije pertusisa na velikim regijama, a moguća bi bila i eradikacija te bolesti.
Poliomijelitis
Golemu zaslugu koju ima živa poliovakcina za gotovo potpunu eliminaciju poliomijelitisa iz SAD-a i Europe zasjenjuje pojava kljenuti nakon vakcinacije živom poliovakcinom. U SAD je dokazano da se postvakcinalno godišnje pojavi 6– 9 slučajeva kljenuti (23). U Hrvatskoj je dokazan po jedan slučaj na godinu. Premda broj žrtava nije velik, posljedice su teške. God. 1997. u Hrvatskoj je prihvaćen prijedlog SZO-a da se kao prve dvije doze kod primovakcinacije primijeni inaktivirana vakcina, a treća doza i revakcinacija da se provede živom polio- vakcinom. S etičkog stajališta to valja pozdraviti, samo je pitanje da li siromašnije zemlje imaju za to rješenje i materijalna sredstva. U Hrvatskoj je posljednji slučaj infekcije divljim virusom zabilježen 1989. godine. SZO planira eradikaciju poliomijelitisa za početak trećeg milenija.
Morbili
Dva donedavno aktualna problema ove vakcinacije, kada se najranije može započeti s vakcinacijom i je li potrebno revakcinirati, sada su riješena. Niz radova je dokazao da se prije 12 mjeseci života ne preporuča vakcinirati i da treba još jednom revakcinirati između 6. i 12. godine života (24, 25). S takvim programom vakcinacije SZO planira sniženje mortaliteta od morbila na nulu i morbiditeta na manje od 1:100.000 populacije do 1995. godine (26). Kao specifični problem MRP-vakcine uzima se priprema termostabilne vakcine jer će time i vakcinacija postati još sigurnija. U mnogim zemljama primjenjuje se vakcina koja sadržava soj Edmonston-Zagreb.
Rubeola
Vakcina protiv rubeole koja sadržava živi atenuirani soj RA 27/3 virusa rubeole vrlo je imunogena i stabilna vakcina. Širokom primjenom vakcine, osobito u ženskog dijela pučanstva (za rubeolu je osobito važno drugi put vakcinirati djevojčice između 10 i 14 godina monovakcinom ili MRP-vakcinom), može se postići eliminacija rubeole s velikih regija svih kontinenata. Visoki postotak vakcinacije (90%) ženske djece eliminirat će i tešku rubeolarnu embriopatiju. SZO planira to postići do 2000. godine i zato bi bilo potrebno svaku rubeolarnu embriopatiju posebno obraditi i registrirati, a kod svake trudnice tražiti i serološku pretragu na antitijela za virus rubeole. Negativnu trudnicu 1 – 2 mjeseca nakon porođaja vakcinirati monovalentnom vakcinom.
Parotitis
Ova vakcinacija ima specifičan problem: izbor soja atenuiranog virusa parotitisa koji ima veliku imunogenu sposobnost a malo nuspojava (27). Najnovija istraživanja nuspojava u Francuskoj (28) gdje se primjenjuje soj Urabe AM-9 planiraju taj soj zamijeniti sojem Jeryl-Lynn jer je dokazano da ovaj pravi manje nuspojava (meningitis seroza). Naša vakcina sadržava soj Lenjingrad-Zagreb koji također može uzrokovati serozni meningitis. Godišnje se u nas kod 10 – 20 bolesnika sa seroznim meningitisom može uočiti povezanost s vakcinacijom s MRP.
NOVE VAKCINE PRIPREMLJENE ZA ŠIROKU PRIMJENU
Vakcinacija protiv influence Vakcinacija protiv influence ne primjenjuje se u dječjoj dobi jer daje samo 60% zaštite, pa se ona primjenjuje široko u starijoj dobnoj skupini jer je u toj grupi ljudi influenca teška bolest, a vakcinacija jedina prevencija.
Ipak trebalo bi vakcinirati djecu s kroničnim respiratornim (29, 30) pa i drugim kroničnim bolestima (31) jer influenca može kod te djece biti i teža bolest a i s komplikacijama. Protiv influence preporuča se vakcinirati i djecu koja putuju u područja s epidemijom influence. Za djecu mlađu od 12 godina preporuča se "split" inaktivirana vakcina: ona se daje djeci od 6 do 36 mjeseci života po dvije doze od po 0.25 ml, od 4 do 8 godina 2 doze po 0.5 ml, a starijoj od 9 godina 1 doza od 0.5 ml. Kada se daju dvije doze, razmak između prve i druge doze mora biti 4 tjedna.
Vakcinacija protiv bolesti uzrokovane s Haemophilus influenzae B Konjugirana vakcina protiv infekcije s Haemophilus influenzae B (HiB) nova je vakcina, ispitana u mnogim zemljama. Antigeni u toj vakcini su polisaharidi kapsule Haemophilus influenzae B vezani na razne prirodne proteine. Danas postoje četiri tipa konjugirane vakcine koja daju zaštitu već i kod djece mlađe od 18 mjeseci: 1. vakcina PRP-D sadržava polisaharide kapsule koji su vezani na toksoid difterije; preporuča se za djecu stariju od godine dana; 2. vakcina Hb0C sadržava podtip polisaharida kapsule vezan za netoksičnu mutantu difteričnog toksina; ova je vakcina već 1990. preporučena za vakcinaciju dojenčadi starije od dva mjeseca; 3. vakcina PRP-OMPC sadržava polisaharid kapsule konjugiran na proteine vanjske membrane Neisseriae meningitidis grupe B; i 4. vakcina PRP-T je najviše preporučivana vakcina, a sadržava polisaharid kapsule konjugiran na tetanusni toksoid. Ova se vakcina primjenjuje u SAD-u od 1987. i već je upotrijebljeno više milijuna doza u djece starije od dva mjeseca. Ispitivanja s ovim vakcinama dala su ove rezultate (32-36): 1. konverzija antitijela u vakciniranih je do 90%; 2. osim humoralnog daju i celularni imunitet pa zaštita traje duže; 3. daju zaštitu protiv "major" bolesti u 85 – 90%; zapaženo je i smanjivanje otitisa medije kod vakcinirane djece; 4. po nekim podacima smanjuje se i kliconoštvo na duže vrijeme (37,38); 5. vakcina protiv infekcije s H. influenzae B pripada među vakcine s vrlo malo nuspojava - manje od 5% ima povišenu temperaturu, a 2 – 20% otok i crvenilo na mjestu injekcije; 6. u Španjolskoj i Švedskoj izračunano je da je kod šire primjene ova vakcina i rentabilna, tj. troškovi vakcinacije su manji od gubitka života i liječenja "major" bolesti (39, 40); 7. ova se vakcina osobito preporuča kod anemije srpastih eritrocita i leukemije (i u toku terapije) zbog velike sklonosti kod ovih bolesti prema infekcijama gram-negativnim bakterijama; 8. vakcinaciju treba izvršiti u ranoj dobi jer se nakon pete godine života i prirodno stvara rezistencija prema infekciji. Etički bi bilo da se ova vakcina primjenjuje svugdje gdje ima "major" bolesti uzrokovane s H. influenzae B jer se time može spasiti život, a još više trajne posljedice gnojnog meningitisa uzrokovanog tom bakterijom. Dok viša sila - materijalne prilike – to ne dopuste, vakcina se mora široko preporučivati i omogućiti nabavu uz pristupačnu cijenu.
Prva doza daje se s dva mjeseca, druga doza s trećom dozom D-T-Per-vakcine pomiješanom u istoj štrcaljki, a treća doza od 13 – 24 mjeseca istodobno s revakcinacijom s D-T-Per ili primovakcinacijom s MRP.
Vakcinacija protiv hepatitisa B
I ovo je nova vakcina pripremljena za široku primjenu. Vakcinacija se donedavno uglavnom provodila kod osoba iz skupina visokog rizika stjecanja infekcije virusom (41, 42). No tim je mjerama samo u nekim zemljama (SAD, Švedska, Norveška, Danska) uspjelo smanjiti prevalenciju hepatitisa B (43). Prošireni program što ga je predložila SZO preporučuje vakcinaciju školske djece. Vrijednost te preporuke dokazana je u jednoj studiji što je provedena od 1983. do 1993. godine u Italiji. Vakcinirana su djeca u prvoj godini života i školska djeca do 12 godina života. U SAD-u je već 1991. godine preporučena rutinska vakcinacija djece i mladeži (44), a u Kanadi je vakcinacija djece započela 1992. godine (45). Sada se već u 75 zemalja provodi široka primjena ove vakcine i kod djece (46).
Danas postoji nekoliko vakcina koje su proizvedene na različite načine. Prva vakcina pripremljena je od plazme klinički zdravih osoba koje su kronični nosioci HBsAg, a virus je inaktiviran grijanjem (47). Kasnije je antigen iz plazme pročišćen, inaktiviran formalinom i adsorbiran na aluminijev hidroksid (48). Ograničene mogućnosti pribavljanja potrebnih količina i potencijalna opasnost moguće kontaminacije plazme patogenim agensima koji se prenose krvlju, nametnule su potrebu traženja drugih načina proizvodnje vakcine. Rješenje je nađeno u genetičkom inženjeringu, tj. tehnologiji rekombinirane DNA. Sada su u primjeni Recombivax HB i Engerix B (proizvedene u Saccharomyces cerevisiae) te GenHevac B i Sci-B-Vac (proizvedene u kulturi stanica ovarija hrčka). Sve ove vakcine daju serokonverziju u 85 – 93% i pružaju zaštitu do pet pa i više godina. Revakcinacija produžuje zaštitu za još nekoliko godina.
Glavna nuspojava nakon vakcinacije je lokalna bol na mjestu aplikacije. Rijetko se pojavi kratkotrajna slabost, mučnina i jednodnevna supfebrilna temperatura.
Sve dok zdravstvene vlasti ne donesu odluku o široj primjeni ove vakcine, treba kod novorođenčadi HBsAg-pozitivnih majki dati hepatitis B imunoglobulin a zatim četiri doze vakcine po shemi 0, 1, 2 i 12 mjeseci. Trebalo bi vakcinirati i onu djecu kojoj su češće potrebni krv ili krvni derivati. Svim roditeljima koji to žele treba preporučiti ovu vakcinu i omogućiti da je nabave po prihvatljivim cijenama.Vakcina se daje intramuskularno, djeci pola doze od one za odrasle, prema shemi proizvođača.
Vakcinacija protiv varicele
Vakcinacija protiv varicele je perspektivna vakcinacija pripremljena za široku primjenu. Varicela je vrlo kontagiozna, u većini slučajeva lakša bolest najčešće u djece do 7 godina života. U djece u koje je izmijenjena imunološka reaktivnost može biti vrlo teška kao što može biti teška i u odraslih osoba. Poznate su teškoće koje se pojave kad se varicela unese u dječje kolektive, osobito na dječje odjele. Varicela je važna i zbog toga što je uzročno vezana s herpesom zosterom.
Za sprečavanje varicele kod čovjeka vakcinacijom govori činjenica da je jedini rezervoar virusa bolesnik s izrazitim ili supkliničkim oblikom bolesti i da postoji samo jedan tip virusa.
Prvu vakcinu protiv varicele proizveli su Takahashi i suradnici godine 1974 (49). Vakcina sadržava živi, atenuirani virus varicele (soj Oka). U opsežnim kliničkim istraživanjima provedenim u Japanu, SAD i nekim europskim zemljama (50, 51) dokazana je neškodljivost (inokulacijom na majmunima) i visoka imunogenost te vakcine (u 97 – 99% vakciniranih osoba ustanovljen je visoki titar neutralizacijskih protutijela). Osim humoralnog imuniteta vakcinacijom se postiže i celularni imunitet, pa je zaštitna vrijednost solidna i dugotrajna (8 – 10 godina). Vakcinirane osobe ne izlučuju virus. Vakcinacijom starijih osoba koje su serološki pozitivne na virus varicele smanjeno je pojavljivanje zostera. Još je prekratko vrijeme da bi se dokazalo smanjeno pojavljivanje zostera u starijih osoba koje su vakcinirane kao djeca. Merckova vakcina ("Varivax") i SmithKline Beechamova vakcina ("Varilrix") također su proizvedene od soja Oka.
Vakcina se aplicira supkutano. Djeci do 12 godina daje se jedna doza a odraslima dvije doze. Vakcina protiv varicele može se kombinirati s MRP i aplicirati s 12 mjeseci. Širokom primjenom ove vakcine može se postići kolektivni imunitet i tako nakon višegodišnje primjene vakcine eliminirati varicelu iz većih regija (zaštititi i nevakciniranu dojenčad i druge neimune osobe). Istraživanja u Švedskoj (52) dokazala su da je široka vakcinacija protiv varicele i rentabilna, tj. da su troškovi u svezi s bolesnicima (bolovanje majke, bolnički troškovi komplikacija varicele) veći od troškova vakcinacije. CILJANE VAKCINACIJE Osim već navedenih vakcinacija protiv influence, varicele i bolesti uzrokovane H. influenzae, Pravilnik o načinu provođenja imunizacije (53) predviđa da se prema epidemiološkim indikacijama provodi vakcinacija i protiv: hepatitisa A, pneumokokne bolesti, meningokokne bolesti te krpeljnog meningoencefalitisa. Vakcina protiv hepatitisa A Incidencija hepatitisa A je najveća u djece školske dobi, ali se posljednjih godina opaža pomak prema starijim dobnim skupinama. Godine 1992. u SAD-u je bilo više slučajeva hepatitisa A (23.112 bolesnika) nego hepatitisa B (16.126 bolesnika). Izravni i neizravni troškovi u svezi s hepatitisom A iznosili su 200 milijuna dolara (54). Pošto je uspjelo u kulturi humanih diploidnih stanica uzgojiti dovoljne količine virusa, proizvedena je vakcina u kojoj je virus inaktiviran formaldehidom i zatim adsorbiran na aluminijev hidroksid (55). Neškodljivost i imunogenost vakcine ispitana je na dobrovoljcima koji su primili intramuskularno 3 doze vakcine u razmacima od mjesec dana. Kod vakciniranih osoba zapažena je samo blaga lokalna reakcija na mjestu aplikacije, a nakon treće doze serokonverzija je iznosila 94%. Zaštitna vrijednost vakcine dokazana je i u jednom dječjem vrtiću u Brazilu (56). Osim te vakcine proizvedeno ih je još nekoliko (do sada ukupno 7) s različitim sojevima virusa. Jedna od tih vakcina je "Havrix" koju proizvodi SmithKline Beecham Biologicals, Belgija. Vakcina je proizvedena od soja HM175, umnoženog u kulturi humanih diploidnih stanica (MRC5). Nakon pročišćavanja virus je inaktiviran formaldehidom i adsorbiran na aluminijev hidroksid. Vakcina se aplicira intramuskularno po shemi 0, 1 i 6 mjeseci. Tom su vakcinom postignuti vrlo dobri rezultati u zaštiti djece predškolske i školske dobi (57, 58, 59). Godine 1991. odobrena je upotreba te vakcine u Švicarskoj, zatim u još nekoliko zemalja (Austrija, Belgija, Engleska, Irska, Luksemburg i Švedska), a ispitana je i u Hrvatskoj (60). Pneumokokna vakcina
Najviše se primjenjuje vakcina PNEUMO 23TM, koju proizvodi Pasteur Meriéux Serum & Vaccins, Francuska. Ta je vakcina mješavina pročišćenih polisaharida kapsule od 23 najčešća tipa Streptococcus pneumoniae (61, 62). Zaštitna vrijednost ove vakcine je 60% vakciniranih osoba. Nuspojave su blage i prolazne: otok, crvenilo i bol na mjestu aplikacije kod 40% vakciniranih i povišena temperatura iznad 38,5°C u samo 2%. Daje se po jedna doza supkutano svake 3 – 5 godina dok traju indikacije. Kod djece mlađe od dvije godine vrlo je slabo imunogena pa se primjenjuje prema indikacijama navedenim na tablici 1. samo u starije djece.
Problem je ove vakcinacije u preslaboj imunogenosti vakcine i rijetkoj primjeni. Bolje imunogena vakcina i veća primjena pa i današnje vakcine kod navedenih indikacija od velike je koristi za određenu grupu bolesnika. Meningokokna vakcina
Antigen u ovoj vakcini je purificirani, termostabilni, liofilizirani ekstrakt polisaharida kapsule Neisseriae meningitidis tipa A i C (63, 64). Za tip B još ne postoji vakcina. Porast titra antitijela nakon vakcinacije za tip A i C je kod 90% i striktno je tipspecifičan. Imunitet traje oko 3 godine. Vakcina se daje supkutano ili intramuskularno djeci starijoj od dva mjeseca i odraslima. Kod djece do dvije godine života daje slabiji imunitet. Ne smanjuje kliconoštvo, zaštitna je vrijednost tolika da može spriječiti epidemiju u zatvorenim kolektivima (vrtić, škola, vojska). Opći simptomi nuspojava nakon vakcinacije veoma su rijetki, a lokalni se pojavljuju u 10% vakciniranih.
Vakcina protiv krpeljnog meningoencefalitisa
Vakcinacija protiv krpeljnog meningoencefalitisa dosta se često primjenjuje u Njemačkoj, Češkoj i Austriji (65, 66). Kod nas još nema velike potrebe za njezinom primjenom iako na području Hrvatske postoje prirodna žarišta te bolesti. Austrijska vakcina ("FSME-IMMUN") kao i njemačka ("Encepur") proizvedene su u kulturi fibroblasta pilećeg embrija, a sadržavaju pročišćeni, formaldehidom inaktivirani virus, adsorbiran na aluminijev hidroksid. Prema uputama proizvođača imunizacija se provodi intramuskularnom aplikacijom dviju doza vakcine u razmacima od 1 do 3 mjeseca, a treća se doza daje nakon 9 do 12 mjeseci. Imunogenost i reaktogenost tih vakcina ispitana je u mnogim zemljama (67), a s austrijskom vakcinom provedena su ispitivanja i u Hrvatskoj (68). Serokonverzija je nakon tri doze 35 – 100% već prema pretragama kojima se konverzija dokazivala. O postotku zaštitne vrijednosti još nema dovoljno podataka. Općenito uzevši nuspojave nakon vakcinacije su blage i prolazne. Najčešće nuspojave jesu: glavobolja, povišena temperatura i malaksalost. Češće se javljaju nakon prve doze (35 – 46%), a rjeđe nakon treće doze.
Vakcina protiv bjesnoće
Bjesnoća je teška, smrtonosna bolest, a vakcinacija je najuspješnija metoda sprečavanja bolesti. Zbog toga je primjena antirabične vakcine obvezna nakon ugriza bijesne životinje, ako postoje indikacije da je osoba došla u izravni kontakt sa slinom ili preko predmeta kontaminiranih slinom bijesne životinje. Isto vrijedi ako je osoba bila eksponirana životinji koja je samo sumnjiva na bjesnoću, tj. ako u dotičnom području ima bjesnoće (53).
Danas postoji nekoliko antirabičnih vakcina tzv. "druge generacije" koje su uglavnom pripremljene u staničnim kulturama, a sadržavaju inaktivirane sojeve virusa bjesnoće (69). Francuska proizvodi vakcine u humanim diploidnim stanicama (HDVC), Vero-stanicama (PVRV) i stanicama bubrega goveđeg fetusa (FBKC). Njemačka, uz vakcinu u humanim diploidnim stanicama ("Rabivac"), radi i vakcinu u kulturi fibroblasta pilećeg embrija (PDEV), a švicarska vakcina proizvedena je u oplođenim pačjim jajima (PDEV). U mnogim zemljama provedena su opsežna ispitivanja imunogenosti i reaktogenosti tih vakcina, a neke od njih (HDCV, PVRV, PCEC i FBKC) ispitivane su u Hrvatskoj (70).
U imunizaciji protiv bjesnoće preporuča se primjena vakcine koja sadržava inaktivirani virus umnožen u kulturi humanih diploidnih stanica. Vakcina se aplicira intramuskularno. Kod postekspozicijske imunizacije daje se pet doza (0, 3, 7, 14 i 30 dana) ili, po skraćenom postupku 2-1-1, četiri doze (dvije u nultom danu, te po jedna u 7. i 21. danu). Uz prvu dozu daje se i humani antirabični imunoglobulin.
Nuspojave nakon vakcinacije su lokalne: otok i crvenilo na mjestu aplikacije vakcine (15 – 20%), a rjeđe sistemne pojave: povraćanje, glavobolja, povišena temperatura i urtikarija.
Preekspozicijska imunizacija protiv bjesnoće ne provodi se u dječjoj dobi i kod mladeži. Ona je obvezna za osobe koje su po naravi svog posla izložene mogućoj infekciji s virusom bjesnoće (53), a obavlja se tako da se daju tri doze vakcine (0, 7. i 30. dan). Održavajuće doze daju se svake treće godine.
ZAKLJUČAK
Za potpuni uspjeh suvremenih vakcinacija potrebno je: 1. intenzivirati obveznu vakcinaciju svake nove generacije do zakonskog minimuma (90%, za ospice 95%) na teritoriju čitave Republike; 2. vakcinaciju BCG vakcinom zadržati obveznom do daljnjega; 3. eliminirati tetanus neonatorum iz čitavog područja Republike revakcinacijom odnosno primovakcinacijom trudnica; 4. osobitu pažnju posvetiti revakcinaciji ili primovakcinaciji školske djece DT vakcinom; 5. što prije klasičnu pertusisnu komponentu u DTP zamijeniti acelularnom pertusisnom komponentom; 6. punu pažnju posvetiti termostabilnosti vakcine MRP; 7. sve trudnice testirati na antitijela za virus rubeole, a negativne mjesec dana nakon porođaja vakcinirati i tako pridonijeti eliminaciji rubeolarne embriopatije; 8. po mogućnosti vakcinalni soj u parotitisnoj komponenti MRP vakcine zamijeniti stabilnijim sojem virusa parotitisa; 9. započeti s vakcinacijom influence A i B u dječjoj dobi kod respiratornih kroničnih bolesnika i drugih kroničnih bolesnika kod kojih bi influenca mogla biti teška bolest; 10. omogućiti dobrovoljnu vakcinaciju vakcinom protiv infekcije H. influenzae B; 11. vakcinom protiv hepatitisa B svakako vakcinirati novorođenčad HBsAg-pozitivnih majki; 12. što je moguće prije u MRP dodati vakcinu protiv varicele; 13. ciljane vakcinacije primjenjivati prema navedenim indikacijama.
Kategorija: Pregled
Broj: Vol. 41, No 3,4 srpanj - prosinac 1997
Autori: B. Mravunac , Z. Brudnjak
Referenca rada:
DOI: