Gaucherova bolest je najčešća bolest u skupini bolesti koja je karakterizirana nakupljanjem lipida u lizosomima. Učestalost bolesti
iznosi 1:40-60.000 stanovnika te bi u Hrvatskoj trebalo biti oko 20-30 bolesnika s Gaucherovom bolešću. Uzrok te bolesti je autosomni
recesivni nasljedni defekt u sintezi enzima glukocerebrozidaze što uzrokuje smanjenje ili nedostatak aktivnosti enzima u razgradnji
sfingolipida. Bolest je u uznapredovalom stadiju izrazito teška i može dovesti do nastanka invalidnosti, a u nekim slučajevima
je i smrtonosna ako se ne započne s pravodobnim liječenjem. Bolest se dijeli u tri tipa. Tip I. ili tzv. neneuropatski oblik najčešći
je u Europi, dok su neuropatski oblici tip II. i tip III. mnogo rjeđi (5-10%). Tip II. i tip III. karakterizirani su zahvaćenošću središ
njeg živčanog sustava i dijagnosticiraju se u dojenačkoj dobi. Bolest se manifestira pomjenama na različitim organima. Najčešće
su zahvaćeni slezena, jetra, koštani sustav, pluća i mozak. Kako je riječ o bolesti nakupljanja, moguće su manifestacije bolesti i na
drugim organima. Gaucherova bolest jednostavno se dijagnosticira mjerenjem aktivnosti enzima u leukocitima ili fibroblastima.
Aktivnost bolesti može se ocijeniti mjerenjem hitotriozidaze u serumu. Današnji zlatni terapijski standard je primjena enzimske zamjenske
terapije. Primjenjuje se lijek imigluceraza (Cerezyme®) koji je zapravo rekombinirani oblik glukocerebrozidaze. Lijek učinkovito
sprječava progresiju simptoma i omogućava normalan život bolesnicima s Gaucherovom bolešću. Jednogodišnja terapija za
jednog bolesnika iznosi između 150-200.000 eura, te je 2002. godine u suradnji s Ministarstvom zdravstva Republike Hrvatske i
Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje započet program tzv. liječenja skupom terapijom. U taj program uključeni su bolesnici
s nasljednim metaboličkim bolestima, bolesnici s nedostatkom adenozin deaminaze, bolesnici s kroničnom mijeloičnom leukemijom,
bolesnici s AIDS-om, bolesnici s multiplom sklerozom, juvenilnim artritisom i bolesnice s karcinomom ovarija. Dosad je u
Hrvatskoj dijagnosticirano 11-ero bolesnika s Gaucherovom bolešću. Svi su bolesnici u odrasloj dobi, a 7-ero ih je zasad na enzimskoj
zamjenskoj terapiji primjenom imigluceraze. Prema sadašnjim rezultatima primjena imigluceraze dovodi do smanjenja slezene
i jetre te normalizacije broja trombocita i eritrocita i smanjenja bolno koštanih kriza. Primjena lijeka ne dovodi do poboljšanja
koštanih promjena, ali sprječava daljnju progresiju koštanih promjena. Stoga se danas drži da se s liječenjem Gucherove bolesti
mora početi što prije, odnosno odmah nakon postavljene dijagnoze, kako bi se spriječile ireverzibilne promjene na organima i organskim
sustavima.
UVOD
Rijetke bolesti su definirane kao one
koje imaju učestalost manju od 5:10.000
stanovnika (1). Gaucherova bolest je naj-
češća bolest nakupljanja lipida u lizosomima
(2). Učestalost bolesti iznosi
1:40-60.000 stanovnika (3). Sama dijagnostika
bolesti je komplicirana zbog različ
ite kliničke slike. Bolest se dijeli na tri
tipa. U Europi je akutni i neuropatski
oblik bolesti (tip II. i III.) izrazito rijedak
(5-10% slučajeva), dok je češći neneuropatski
oblik (tip I.) (4). Najveću učestalost
bolesti imaju Židovi Aškenazi (5).
Uzrok bolesti je autosomno recesivni nasljedni
defekt u sintezi enzima glukocerebrozidaze,
što uzrokuje smanjenje ili nedostatak
aktivnosti enzima u razgradnji
sfingolipida (6). Enzimski defekt uzrokuje
nakupljanje lipida, što dovodi do pojave
hepatosplenomegalije, adinamije, promjena
na kostima te promjena u laboratorijskim
nalazima i krvnoj slici (6). Enzimska
zamjenska terapija za Gaucherovu
bolest u primjeni je već desetak godina
(7). Terapija je doživotna, a primjenjuje
se lijek imugluceraza (Cerezyme®) kao
intravenska infuzija. Primjena imigluceraze
dovodi do normalizacije laboratorijskih
nalaza i krvne slike te do smanjenja
volumena jetre i slezene te poboljšanja
koštano-zglobnog statusa (7).
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
U bolesnika s Gaucherovom bolešću
nedostaje enzim glukocerebrozidaza, koji
hidrolizira glukozilceramid u glukozu i ceramid
što dovodi do nakupljanja glukozilceramida
u lizosomima stanica retikulo-
endotelnog sustava (8). Stanice bujaju
te imaju karakterističan izgled, pa se nazivaju
Gaucherove stanice. To su zapravo
makrofazi koji su prepuni lipida i lako se
dijagnosticiraju u razmazu sternalnog punktata.
Gaucherove stanice nastaju od histiocita
u slezeni, Kupfferovih stanica u jetri,
makrofaga u koštanoj srži i periadventskih
stanica u Virchow-Robinovom
prostoru mozga. Te stanice nekontrolirano
zauzimaju prostor u koštanoj srži i crvenoj
pulpi slezene, sinusoidama jetre i medularnom
dijelu i sinusoidama limfnih čvorova.
Postoje tri tipa Gaucherove bolesti (tablica
1).
Neneuropatski oblik (tip I.) karakteriziran
je kroničnim tijekom, a klinički se
prezentira hepatosplenomegalijom, zahvać
enošću koštano-zglobnog sustava i
hematološkim promjenama, ali bez zahvać
enosti središnjeg živčanog sustava.
Vrijeme kliničke manifestacije bolesti varira
od ranog djetinstva do kasne životne
dobi. Akutni neuropatski oblik Gaucherove
bolesti (tip II.) karakteriziran je
teškim oštećenjima središnjeg živčanog
sustava, što dovodi do rane smrti bolesnika.
Kronični neuropatski oblik Gaucherove
bolesti (tip III.) karakteriziran je
blažim neurološkim promjenama te je
manje progresivan nego tip II.
Gaucherova bolest je uzrokovana mutacijom
u genskom kodiranju sinteze enzima
glukocerebrozidaze (9). Najčešća genetska
mutacija u tipu I. je zamjena jednog
para baza na kodonu 370 (10). Ta se mutacija
nalazi u oko 70% Židova Aškenazi
koji boluju od Gaucherove bolesti (11). U
bolesnika s Gaucherovom bolešću kod kojih
je nađena mutacija na kodonu 370
zadržana je, iako vrlo mala, aktivnost enzima
u lizosomima, tj. u bolesnika postoji
manja endogena produkcija enzima glukocerebrozidaze.
Većina bolesnika s teškim
oblikom bolesti (tip II. i III.) ima barem jedan
alel u kojem je došlo do zamjene baza
na kodonu 444. U tih bolesnika praktički
ne postoji endogena produkcija enzima.
KLINIČKI SIMPTOMI I PROGNOZA BOLESTI
Bezbolna splenomegalija najčešći je
prvi znak postojanja Gaucherove bolesti u
sva tri oblika. Veličina i povećanje slezene
kroz određeno vremensko razdoblje dobro
su mjerilo za ocjenu same progresije bolesti.
Većina bolesnika razvije hipersplenizam
s pancitopenijom i sklonošću spontanom
krvarenju. Infiltracija crvene pulpe
Gaucherovim stanicma uzrokuje infarkte
slezene i nastajanje ožiljaka. Infarkt slezene
može uzrokovati bolove u lijevom hemiabdomenu.
Iako je hepatosplenomegalija
čest klinički nalaz u bolesnika s Gaucherovom
bolešću, u njih se vrlo rijetko razvije
ciroza i zatajenje jetre. Koštane promjene
su najozbiljnija komplikacija u bolesnika
s tipom I. i III. Gaucherove bolesti. To
je ujedno i najčešći uzrok invalidnosti u
bolesnika s Gaucherovom bolešću. Naj-
češća rana koštana deformacija je nemoguć
nost remodeliranja distanog dijela femura
tzv. Erlen-Meyerov deformitet. Gotovo
sve kosti zahvaćene su bolešću te se
dijagnosticira osteopenija, osteonekroza,
stanjenje korteksa kosti, demineralizacija
kosti te degenerativne promjene na kostima.
Više od 2/3 bolesnika s Gaucherovom
bolešću tip I. i III. ima koštano-zglobne
promjene. Za ove bolesnike karakteristi-
čne su tzv. bolno koštane krize uzrokovane
mikroskopskim infarktima u kostima.
Splenomegalija i hipersplenizam s anemijom,
leukopenijom i trombocitopenijom
najčešći su rani simptomi Gaucherove bolesti
(12).
Kako nije riječ o životno ugro-
žavajućim simptomima, oni godinama
ostaju neprepoznati jer se obično ne vezuju
za Gaucherovu bolest. Stoga u bolesnika u
kojih postoje navedeni simptomi, a ne mogu
se objasniti drugim kliničkim stanjima,
valja posumnjati na Gaucherovu bolest.
Bolesnici s Gaucherovom bolešću
imaju u serumu povećanu razinu angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE) i
imunoglobulina (13). Neki bolesnici mogu
imati žućkastosmeđe pigmentacije na
licu i donjem dijelu nogu. Većina bolesnika
s Gaucherovom bolešću nema klinič
kih simptoma zahvaćenosti srca i plu-
ća (14, 15). Bubrežna funkcija u tih bolesnika
je normalna. U bolesnika s Gaucherovom
bolešću opisani su slučajevi monoklonalne
ili poliklonalne gamapatije,
multiplog mijeloma, leukemije, Hodgkinove
bolesti, karcinoma bronha i cerebralnog
astrocitoma. Jedna od pretpostavki
je da zbog disfunkcije makrofaga izostaje
nadzor imunološkog sustava (16).
Na Gaucherovu bolest valja sumnjati u
svim slučajevima neobjašnjive splenomegalije
ili zahvaćenosti drugih organa, posebice
koštano-zglobnog sustava. U djece
je potrebno isključiti Gaucherovu bolest u
svim slučajevima hepatosplenomegalije
ili neurodegenerativnih promjena (17). Za
definitivnu dijagnozu Gaucherove bolesti
treba utvrditi aktivnost glukocerebrozidaze
u leukocitima i kulturi kožnih fibrobla-
sta. Razina serumske hitotriozidaze dobar
je parametar za ocjenu učinkovitosti lije-
čenja odnosno progresije bolesti (18). Za
prenatalnu dijagnostiku upotrebljavaju se
amniociti i korionske resice (19). Zbog
ograničenja metode enzimski esej nije
moguće primijeniti u probiranju nosilaca
gena ni u prenatalnoj dijagnostici. U tim
slučajevima kao i u objektivizaciji mutacija
primjenjuju se metode molekularne
genetike (20).
DIJAGNOSTIKA I PRAĆENJE TERAPIJE
Normalizacija ili poboljšanje hematološ
kih parametara prvi su klinički znak
učinkovitosti enzimske zamjenske terapije.
U tablici 2 prikazani su laboratorijski
parametri praćenja bolesnika s Gaucherovom
bolešću.
TERAPIJA
Za razliku od drugih genetskih bolesti
za Gaucherovu bolest postoji učinkovita
terapija rekombiniranom imiglucerazom.
Dosad je više od 3500 bolesnika širom
svijeta liječeno ovim lijekom (21). Terapija
imiglucerazom izrazito je učinkovita
u bolesnika s tipom I. Gaucherove bolesti,
dok za tip II. i III. rezultati pokazuju
neučinkovitost lijeka u središnjem živčanom
sustavu zbog nemogućnosti prolaza
imigluceraze kroz krvno-moždanu barijeru
(22). Prije ere enzimske zamjenske terapije
anemija i trombocitopenija u tipu I.
Gaucherove bolesti liječene su splenektomijom
(23). Prema sadašnjim rezultatima
splenektomija ima kratkotrajan učinak i
na duže vremensko razdoblje dovodi do
ubrzane progresije bolesti na koštano-
zglobnom sustavu (24). Stoga se danas,
bez obzira na veličinu slezene, splenektomija
ne preporučuje kao terapijski
pristup u liječenju Gaucherove bolesti. U
rijetkih bolesnika u kojih je došlo do zatajenja
jetre simultana transplantacija jetre i
koštane srži može spasiti bolesnikov život
(25, 26). Transplantacija koštane srži primjenjivala
se kao metoda liječenja prije
enzimske zamjenske terapije, te je ona da-
nas rijetka u liječenju bolesnika s Gaucherovom
bolešću (27). Transplantacija
koštane srži terapija je izbora u liječenju
bolesnika s Gaucherovom bolešću koji
imaju teške, za život opasne nuspojave
primjene enzimske zamjenske terapije.
A ) E n z i m s k a z a m j e n s k a
t e r a p i j a
Od 1992. godine do danas više od
5000 bolesnika liječeno je primjenom enzima
imigluceraze (Cerezyme®, Genzyme
corp. SAD) (7, 28). Prema dosadaš
njim iskustvima liječenje tipa I. Gaucherove
bolesti primjenom placentarne
imigluceraze ili rekombinirane imigluceraze
jednako je učinkovito, te omogućava
bolesnicima normalan život (29, 30). Prema
pilot studiji i farmakokinetskim studijama
doza od 60 i.j/kg tjelesne mase pokazala
se najučinkovitija u poboljšanju
hematoloških parametara i smanjenju volumena
jetre i slezene (6). Hematološki
odgovor vidi se u roku od 12 tjedana nakon
početka terapije. Veličina jetre i slezene
normalizira se nakon 1-2 godine od
početka terapije. Masivna splenomegalija
reagira sporije na terapiju te je u tih bolesnika
potrebno 4-5 godina do normalizacije
veličine slezene. U nekih bolesnika s
izrazitom splenomegalijom nikad se ne
postigne potpuno smanjenje slezene do fiziološ
kih granica. Zbog visoke cijene terapije
različite studije pokušale su odgovoriti
na pitanje je li bolje primjenjivati
manje ali učestalije doze, nego primijeniti
standardnu dozu od 60 i.j/kg tjelesne mase
svakih 14 dana. (31, 32). Pokazalo se
da se može postići smanjenje slezene ako
se primijeni doza od 20 i.j./kg tjelesne
mase svakih 14 dana (33). Niže doze (<
20 i.j./kg tjelesne mase), kad se i učestalije
primjenjuju, nisu pokazale učinkovitost
kao više doze primijenjene u istim vremenskim
intervalima (32, 33). Također se
u randomiziranoj studiji nije pokazalo da
učestalije doziranje lijeka (3 puta na tjedan
vs. jedan put na tjedan) smanjuje ukupnu
dozu a ni ukupnu cijenu liječenja bolesnika
s Gaucherovom bolešću (34). Prema
tim rezultatima danas se drži da se
djeca i odrasli dijele u dvije rizične skupine
u kojih se primjenjuje imigluceraza u
dozi od 60 ili 30 i.j./kg tjelesne mase svakih
14 dana (tablica 4 i 5).
Nakon postizanja terapijskog učinka u
bolesnika se može primijeniti individualizacija
doze uz pomno praćenje učinkovitosti
smanjenja doze lijeka na samu bolest
(35). U tablici 6 prikazani su kriteriji za
ocjenu učinkovitosti liječenja.
U bolesnika s visokim rizikom incijalna
doza lijeka je 60 IU/kg do postizanja
terapijskog učinka definiranog u tablici 6.
Nakon postizanja terapijskog učinka doza
se smanjuje za 10 IU/kg svakih 6 mjeseci
do doze održavanja od 30 IU/kg.
Ako se tijekom smanjivanja doze, odnosno
prilagodbe doze bolesniku utvrdi
progresija bolesti, prekida se sa smanjenjem
doze te se nastavlja s dozom od 60
IU/kg. Ako se redovitim praćenjem utvrdi
progresija bolesti na dozi održavanja, doza
se povećava na 60 IU/kg.
U bolesnika s niskim rizikom bolesti
incijalna doza je 30 IU/kg do postizanja
terapijskog učinka definiranog u tablici 6.
Nakon postizanja terapijskog učinka doza
se smanjuje za 10 IU/kg svakih 6 mjeseci
do doze održavanja od 15 IU/kg.
Ako se tijekom smanjivanja doze, odnosno
prilagodbe doze bolesniku utvrdi
progresija bolesti, prekida se sa smanjenjem
doze te se nastavlja s dozom od 60
IU/kg. Ako se redovitim praćenjem utvrdi
progresija bolesti na dozi održavanja, doza
se povećava na 60 IU/kg.
Od lipnja 2001. godine do danas u Zavodu
za hematologiju Klinike za unutra-
šnje bolesti Kliničkog bolničkog centra
Zagreb dijagnosticirano je 11-ero odraslih
bolesnika s Gaucherovom bolešću. Dosad
je u program enzimske zamjenske terapije
uključeno 7-ero bolesnika. U 4-ero bolesnika
primijenjena je inicijalna doza od 30
i.j./kg tjelesne mase, a u 3-je bolesnika 60
i.j./kg tjelesne mase. U svih bolesnika, dok
su primali enzimsku zamjensku terapiju,
utvrđeno je smanjenje slezene te pobolj-
šanje hematoloških parametara. Tijekom
primjene rekombinirane imigluceraze (Cerezyme
®) ni u jednog bolesnika nije bilo
značajnijih nuspojava koje bi zahtijevale
medicinsku intervenciju. U jedne bolesnice
lijek je primjenjivan tijekom trudnoće
bez ikakvih nuspojava ili posljedica na dijete.
To je iskustvo sukladno objavljenim
istraživanjima (36, 37).
B ) I n h i b i c i j a s i n t e z e s u p s t r a t a
U posljednje vrijeme u tijeku su istra-
živanja na području razvoja lijekova koji
bi inhibirali sintezu supstrata, tj. peroralni
inhibitor glukosiltransferaze (Zavesca®,
OGS, Engleska). Cilj tog lijeka je smanjiti
biosintezu te na taj način smanjiti akumulaciju
glukocerebrozida (38). Nakon 12
mjeseci primjene lijeka došlo je do značajnog
smanjenja razine hitotriozidaze u serumu
te volumena slezene, dok su se hematološ
ki parametri statistički neznačajno
poboljšali. Najčešća nuspojava primjene
ovog lijeka su učestale proljevaste stolice
koje su se javile u 79% bolesnika ubrzo
nakon početka liječenja. Prema prvim rezultatima
istraživanja potrebno je još dodatno
evaluirati učinkovitost liječenja, posebno
u svjetlu djelotvornosti i sigurnosti.
Zasad enzimska zamjenska terapija ostaje
kao zlatni terapijski standard u liječenju
bolesnika s Gaucherovom bolešću.
C ) T r a n s p l a n t a c i j a h e m a t o p o -
e t s k i h s t a n i c a
Transplantacija koštane srži široko je
primjenjivana u liječenju bolesnika s Gaucherovom
bolešću. Primjena ovog načina
liječenja dovodi do nestanka ili smanjenja
simptoma bolesti, a Gaucherove stanice
nestaju iz koštane srži (2, 7). Značajno je
naglasiti da za razliku od enzimske zamjenske
terapije transplantacija hematopoetskih
matičnih stanica ima povoljan učinak
na neuropatski oblik bolesti. Kako
transplantacija hematopoetskih matičnih
stanica ima svoje rizike i smrtnost, posebice
od reakcije transplantata protiv primatelja,
danas je ova metoda ograničena na
liječenje bolesnika s tipom III. bolesti u
kombinaciji s enzimskom zamjenskom terapijom,
kao i u liječenju tipa I. bolesti u
slučajevima kad je došlo do razvoja neželjenih
učinaka opasnih za život.
D ) C i j e n a l i j e č e n j a
Imugluceraza učinkovito sprječava
progresiju simptoma i omogućava normalan
život bolesnicima s Gaucherovom bo-
lešću. Kako je riječ o rekombiniranoj tehnologiji,
liječenje je izuzetno skupo. Jednogodiš
nja terapija za jednog bolesnika
iznosi između 150-200.000 eura, te je
2002. godine u suradnji s Ministarstvom
zdravstva Republike Hrvatske i Hrvatskim
zavodom za zdravstveno osiguranje
započet program tzv. liječenja skupom terapijom.
U taj program uključeni su bolesnici
s nasljednim metaboličkim bolestima,
bolesnici s nedostatkom adenozin deaminaze,
bolesnici s kroničnom mijeloi-
čnom leukemijom, bolesnici s AIDS-om,
bolesnici s multiplom sklerozom, juvenilnim
artritisom i bolesnice s karcinomom
ovarija. Tijekom 2003. i 2004. godine lista
bolesti i lijekova uključenih u ovaj
program značajno je proširena, a u 2005.
godini liječenje nasljednih metaboličkih
bolesti i nedostatka adenozin demainase
potpuno je izdvojeno iz bolničkih prorač
una i direktno se financira iz Hrvatskog
zavoda za zdravstveno osiguranje.
ZAKLJUČAK
Gaucherova bolest je nasljedna metabolič
ka bolest koja se danas uspješno liječi
enzimskom zamjenskom terapijom. Primjena
rekombinirane imigluceraze učinkovito
sprječava progresiju bolesti te poboljš
ava kvalitetu života bolesnika. Primjena
imigluceraze dovodi do normalizacije
velične jetre i slezene te hematoloških parametara.
Na žalost, lijek ne može ukloniti
promjene koje su se tijekom vremena dogodile
na koštano-zglobnom sustavu,
primjerice kolaps kralješka ili avaskularnu
nekrozu glave femura, ali može uspješno
prevenirati nastanak progresije bolesti.
Enzimska zamjenska terapija danas je zlatni
standard u liječenju bolesnika s Gaucherovom
bolešću, a njome se u Hrvatskoj zasad
liječi 7-ero bolesnika. Terapija je učinkovita
bez značajnijih nuspojava.
LITERATURA
1. Hillcoat BL. Rare diseases and “orphan” drugs.
Med J Aust 1998;169:69-70.
2. Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Zimran
A. Gaucher’s disease. Lancet 2001;358:324-7.
3. Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ, Kaplan P,
Kolodny EH, Pastores GM, Scott CR, Wappner RS,
Weinreb NJ, Wisch JS. Gaucher disease: recommendations
on diagnosis, evaluation, and monitoring.
Arch Intern Med 1998;158:1754-60.
4. Kingma W. Gaucher disease: an overview of clinical
characteristics and therapy. J Intraven Nurs
1996;19:79-82.
5. Morales LE. Gaucher’s disease: a review. Ann
Pharmacother 1996;30:381-8.
6. NIH Technology Assesment Panel on Gaucher
Disease. Gaucher disease: current issues in diagnosis
and treatment. J Am Med Assoc 1996;275:548-53.
7. Schiffmann R, Brady RO. New prospects for the
treatment of lysosomal storage diseases. Drugs
2002;62:733-42.
8. Dweck A, Blickstein D, Elstein D, Zimran A.
Thrombocytosis associated with enzyme replacement
therapy in Gaucher disease. Acta Haematol
2002;108:94-6.
9. Brady RO, Kanfer JN, Bradley RM, Shapiro D.
Demonstration of a deficiency of glucocerebroside-
cleaving enzyme in Gaucher’s disease. J Clin Invest
1966;45:1112-5.
10. Zhao H, Grabowski GA. Gaucher disease: perspectives
on a prototype lysosomal disease. Cell
Mol Life Sci 2002;59:694-707.
11. Zimran A, Elstein D, Levy-Lahad E, Zevin S,
Hadas-Halpern I, Bar-Ziv Y, Foldes J, Schwartz AJ,
Abrahamov A. Replacement therapy with imiglucerase
for type 1 Gaucher’s disease. Lancet 1995;345:1479-80.
12. Elstein D, Hadas-Halpern I, Azuri Y, Abrahamov
A, Bar-Ziv Y, Zimran A. Accuracy of ultrasonography
in assessing spleen and liver size in patients
with Gaucher disease: comparison to computed
tomographic measurements. J Ultrasound
Med 1997;16:209-11.
13. Poll LW, Koch JA, Willers R, Aerts H, Scherer
A, Haussinger D, Modder U, vom Dahl S. Correlation
of bone marrow response with hematological,
biochemical, and visceral responses to enzyme replacement
therapy of nonneuronopathic (type 1)
Gaucher disease in 30 adult patients. Blood Cells
Mol Dis 2002;28:209-20.
14. Belmatoug N, Launay O, Carbon C. Pulmonary
hypertension in type 1 Gaucher’s disease. Comite
d’Evaluation du Traitement de la Maladie de
Gaucher. Lancet 1998;352:240.
15. Beutler E. Gaucher’s disease. N Engl J Med
1991;325:1354-60.
16. Casal JA, Lacerda L, Perez LF, Pinto RA, Clara
Sa Miranda M, Carlos Tutor J. Relationships between
serum markers of monocyte/macrophage activation
in type 1 Gaucher’s disease. Clin Chem Lab
Med 2002;40:52-5.
17. Elstein D, Abrahamov A, Dweck A, Hadas-Halpern
I, Zimran A. Gaucher disease: pediatric concerns.
Paediatr Drugs 2002;4:417-26.
18. Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts
JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity.
A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin
Invest 1994;93:1288-92.
19. Wraith JE. Lysosomal disorders. Semin
Neonatol 2002;7:75-83.
20. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan
P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom
BE, Scott CR, Wappner RS, Zimran A. Effectiveness
of enzyme replacement therapy in 1028 patients
with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years
of treatment: a report from the Gaucher Registry.
Am J Med 2002;113:112-9.
21. Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme
therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood
Rev 1998;12:115-33.
22. Niederau C, vom Dahl S, Haussinger D. First
long-term results of imiglucerase therapy of type 1
Gaucher disease. Eur J Med Res 1998;3:25-30.
23. Schiffmann R, Mankin H, Dambrosia JM, Xavier
RJ, Kreps C, Hill SC, Barton NW, Rosenthal
DI. Decreased bone density in splenectomized Gau-
24. Hermann G, Pastores GM, Abdelwahab IF, Lorberboym
AM. Gaucher disease: assessment of skeletal
involvement and therapeutic responses to enzyme
replacement. Skeletal Radiol 1997;26:687-96.
25. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny
EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott
CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The
Gaucher registry: demographics and disease characteristics
of 1698 patients with Gaucher disease. Arch
Intern Med 2000;160:2835-43.
26. Smanik EJ, Tavill AS, Jacobs GH, Schafer IA,
Farquhar L, Weber FL Jr, Mayes JT, Schulak JA,
Petrelli M, Zirzow GC, et al. Orthotopic liver transplantation
in two adults with Niemann-Pick and Gaucher’s
diseases: implications for the treatment of inherited
metabolic disease. Hepatology 1993;17:42-9.
27. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM. Treatment
of Gaucher’s disease. N Engl J Med 1993;328:1564-5.
28. Effectiveness of enzyme replacement therapy in
1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to
5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry.
Am J Med 2002;113:112-9.
29. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher
disease. Semin Hematol 2004;41(4 Suppl 5):4-14.
30. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, Andria
G, Charrow J, Clarke JT, Erikson A, Giraldo P,
Goldblatt J, Hollak C, Ida H, Kaplan P, Kolodny EH,
Mistry P, Pastores GM, Pires R, Prakesh-Cheng A,
Rosenbloom BE, Scott CR, Sobreira E, Tylki-Szymanska
A, Vellodi A, vom Dahl S, Wappner RS, Zimran
A; International Collaborative Gaucher Group
(ICGG). Gaucher disease type 1: revised recommendations
on evaluations and monitoring for adult patients.
Semin Hematol 2004;41(4 Suppl 5):15-22.
31. Elstein D, Abrahamov A, Hadas-Halpern I,
Meyer A, Zimran A. Low-dose low-frequency
imiglucerase as a starting regimen of enzyme replacement
therapy for patients with type I Gaucher
disease. QJM 1998;91:483-8.
32. Elstein D, Abrahamov A, Itzchaki M, Zimran A.
Commentary: low-dose high-frequency enzyme replacement
therapy prevents fractures without complete
suppression of painful bone crises in patients
with severe juvenile onset type I Gaucher disease.
Blood Cells Mol Dis1998;24:303-8.
33. Grinzaid KA, Geller E, Hanna SL, Elsas LJ 2nd.
Cessation of enzyme replacement therapy in
Gaucher disease. Genet Med 2002;4:427-33.
34. Schwartz IV, Karam S, Ashton-Prolla P, Michelin
K, Coelho J, Pires RF, Pereira ML, Giugliani R. Effects
of imilglucerase withdrawal on an adult with
Gaucher disease. Br J Haematol 2001;113:1089.
35. Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P,
Pastores GM, Prakesh-Cheng A, Rosenbloom BE,
Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ; International
Collaborative Gaucher Group U.S. Regional Coordinators.
Individualization of long-term enzyme replacement
therapy for Gaucher disease. Genet Med
2005;7:105-10.
36. Rosnes JS, Sharkey MF, Veille JC, Mueller-
Heubach E. Gaucher’s disease in pregnancy.
Obstet Gynecol Surv 1996;51:549-58.
37. Sherer Y, Dulitzki M, Levy Y, Livneh A, Shoenfeld
Y, Langevitz P. Successful pregnancy outcome
in a patient with Gaucher’s disease and antiphospholipid
syndrome. Ann Hematol 2002;81:161-3.
38. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van
Weely S, Hrebicek M, Platt F, Butters T, Dwek R,
Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral
treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin
(OGT 918) to decrease substrate
biosynthesis. Lancet 2000;355:1481-5.
