Celijakija je kronična bolest tankog crijeva koja nastaje kao posljedica imunološkog odgovora na gluten. Uz celijakiju često se
javljaju pridružene joj bolesti, kao što su kongenitalni nedostatak IgA, Downov sindrom, različiti autoimuni poremećaji (dijabetes
melitus tip I., bolesti štitnjače, Sjögrenov sindrom, Addisonova bolest, autoimune bolesti jetre). U bolesnika sa celijakijom povećan
je rizik od razvoja malignih bolesti, prvenstveno non-Hodgkinova limfoma, i to najčešće EATCL-a (Enteropathy Associated T-Cell
Lymphoma). Ovaj se rizik u velikoj mjeri pripisuje povećanoj kromosomskoj nestabilnosti utvrđenoj kod bolesnika sa celijakijom.
Istraživanja provedena u Referentnom centru za dječju gastroenterologiju i prehranu pokazala su da je učestalost kromosomskih
aberacija u limfocitima periferne krvi 5 do 6 puta viša u djece sa celijakijom, a broj kromosomskih aberacija se smanjio pridržavanjem
bezglutenske dijete. Cilj ovog rada je prikazati različitu kliničku sliku celijakije, njezine komplikacije i pridružene bolesti, s posebnim
naglaskom na maligne komplikacije.
UVOD
Celijakija je genetski uvjetovana, imunološ
ki posredovana, kronična bolest tankog
crijeva, koja nastaje kao posljedica
specifičnog imunog odgovora na gluten.
Nepodnošljivost glutena je doživotna.
Prehrana namirnicama koje sadrže gluten
dovodi do vilozne atrofije sluznice tankog
crijeva, koja se u potpunosti oporavlja nakon
izostavljanja glutena iz prehrane.
Gluten se u najvećoj koncentraciji nalazi
u pšenici, raži i ječmu, pa su navedene
žitarice štetne za bolesnike sa celijakijom
(1, 2). Iako se nekad smatralo da je celijakija
rijetka bolest, koja se javlja samo u
ranom djetinjstvu, danas je poznato da se
celijakija može javiti u gotovo svakoj životnoj
dobi te da joj je incidencija mnogo
veća. Uvođenjem biopsije tankog crijeva
u rutinsku dijagnostiku te razvoj serološ
kih pretraga visoke osjetljivosti i specifič
nosti, koje su omogućile probir, pokazalo
se da je celijakija jedna od naj-
češćih kroničnih gastroenteroloških bolesti
u Europi s incidencijom 1:150-250
osoba (3). U Hrvatskoj je novijim istra-
živanjima u Međimurskoj županiji utvr-
đena kumulativna incidencija od 1.9:1000
živorođene djece, te prevalencija oko
1:400 u populaciji školske djece (4,5).
Etiopatogeneza celijakije nije još u potpunosti
razjašnjena, međutim, dobro je poznato
da ulogu u nastanku ima nasljedna
predispozicija, čemu u prilog govori činjenica
da oko 10% bliskih srodnika bolesnika
sa celijakijom boluje od najčešće
neprepoznate celijakije (6). U prilog imunološ
koj patogenezi bolesti govori podatak
da oko 97% bolesnika sa celijakijom
posjeduje gene HLA-DQ2 ili HLA-DQ8
(7). Uz to je prije nekoliko godina otkriveno
da velik dio CD4+ T limfocita u bolesnika
sa celijakijom prepoznaje tri peptida
bogata prolinom i glutaminom. Gluten
nema mnogo negativnih aminokiselina,
ali glutamin se može deaminirati tkivnom
transglutaminazom (tTG) u glutaminsku
kiselinu negativnog naboja koja
se veže na HLA-DQ2 ili HLA-DQ8 molekule
i potiče T limfocite (6, 7). Crijevni
CD4 T limfociti, koji prepoznaju deaminirane
peptide, potiču upalu i viloznu
atrofiju, u čijem nastanku neosporno sudjeluju
i drugi, dosad još posve nerazjaš
njeni mehanizmi. Istodobni odgovor
limfocita B odgovoran je za stvaranje autoantitijela
na tkivnu transglutaminazu
koja se, uz određivanje drugih protutijela,
poput antiendomizijskih (EMA) i antiglijadinskih
protutijela (AGA) rabe u dijagnostici
celijakije. No, bez obzira na njihovu
neospornu dijagnostičku vrijednost,
biopsija sluznice tankog crijeva temeljna
je pretraga bez koje nema dijagnoze celijakije
(3, 6).
Pod kliničkom slikom u udžbenicima
se još i sad opisuje ona klasična, s proljevom
i nenapredovanjem. Stolice su obilne,
pjenušave, masne i smrdljive, premda
bolesnici kojima je zahvaćeno samo proksimalno
tanko crijevo neće razviti proljev,
jer distalno crijevo može nadoknaditi
nepotpunu apsorpciju. Starija djeca i
odrasli češće se prezentiraju anoreksijom,
konstipacijom, povraćanjem te ekstraintestinalnim
simptomima, kao što su nizak
rast, anemija i neurološki simptomi (8).
Ta se klinička slika još i sad naziva atipič
nom. U prosjeku na jednog manife-
stnog bolesnika 5 do 7 je onih s tihim ili
blagim simptomima, pa taj oblik celijakije
nazivamo tihim. Otkriva se aktivnim
traženjem bolesnika koji najčešće imaju
simptome izvan gastrointestinalnog sustava,
poput sideropenije, psihičkih promjena,
poremećene mineralizacije kostiju,
itd. (9). Pojam latentne celijakije odnosi
se na bolesnike koji na prehrani glutenom
nedvojbeno imaju histološki normalnu
sluznicu tankog crijeva, ali nakon
određenog vremena, najčešće nakon optereć
enja glutenom, razvijaju atrofiju sluznice,
koja se na bezglutensku prehranu
normalizira.
Danas je poznato da je stroga i doživotna
bezglutenska prehrana jedini način lije-
čenja celijakije. Bolesnici sa celijakijom
moraju se strogo pridržavati bezglutenske
dijete, jer i vrlo mala količina glutena uzrokuje
oštećenje crijevne sluznice i dovodi do
povećanja intraepitelnih limfocita (IEL)
(10). Bolesnici koji se ne pridržavaju bezglutenske
prehrane, imaju niže vrijednosti
crvene krvne slike, nešto su manje prosječ
ne tjelesne mase, češće imaju manifestnu
anemiju i zakasnjeli spolni razvoj te
poslije u životu češće razvijaju maligne i
nemaligne komplikacije (11).
Budući da je celijakija relativno česta
kronična bolest, klinička slika raznolika,
a posljedice nepridržavanja dijete katkad
vrlo ozbiljne, cilj je ovog članka navesti
simptome bolesti koji trebaju pobuditi
sumnju na celijakiju te upozoriti na ozbiljnost
mogućih komplikacija bolesti.
Komplikacije ili atipična
klinička slika celijakije?
Razlikovanje atipične kliničke slike
od komplikacija i asociranih bolesti često
je vrlo teško, pa su se tako određeni simtomi
nekad smatrali komplikacijama, dok
se danas svrstavaju u dio kliničke slike
same bolesti. Pojedine neintestinalne manifestacije
celijakije (tablica 1) možda je
najbolje razdijeliti u tri skupine: ekstraintestinalni
simptomi bolesti, komplikacije
(maligne i nemaligne) i pridružene bolesti.
Baš su se ekstraintestinalni simptomi
donedavno smatrali komplikacijama celijakije,
no danas ih autori najčešće smatraju
dijelom atipične kliničke slike. Patofiziološ
ki mehanizam nastanka nekih simptoma
(npr. nizak rast, anemija, koštane
promjene) može se objasniti malapsorpcijom,
dok patofiziologija drugih (npr. dermatitis
herpetiformis, psihičke i neurološ
ke smetnje, amenoreja, infertilnost,
učestali spontani pobačaji) nije još u potpunosti
razjašnjena. Zamijećeno je da se
kao prvi znak celijakije, bez pojave bilo
kojih simptoma koji bi upućivali na zahvać
enost crijeva, kod bolesnika mogu javiti
tvrdokorne i rekurirajuće afte u usnoj
šupljini ili defekti u caklini trajnih zuba, a
kod nekih bolesnika dolazi do asimptomatskog
povišenja jetrenih enzima, koji
se uvođenjem bezglutenske dijete normaliziraju
(8, 12).
S druge strane, bolesnici s dermatitisom
herpetiformisom imaju IgA autoantitijela
koja se vežu na epidermalnu transglutaminazu,
a koja su slična protutijelima na tkivnu
transglutaminazu u bolesnika sa celijakijom,
pa danas mnogi smatraju dermatitis
herpetiformis kožnom manifestacijom glutenske
enteropatije. I kožna bolest, kao i bolest
tankog crijeva, ovisna je o glutenu i povezana
s HLA DQ (13, 14).
Tome slično bolesnici sa celijakijom
skloniji su razvoju neuroloških poreme-
ćaja (51.4%) u odnosu na zdravu populaciju
(19.9%). Navedeni poremećaji uklju-
čuju hipotoniju, zastoj u razvoju, teškoće
u učenju te glavobolje (15). Učestalost
epilepsija je povišena u bolesnika sa celijakijom
te se javlja u 3,5-5,5% bolesnika
(16). Otkriveno je da su i abnormalnosti u
perfuziji mozga u bolesnika sa celijakijom
češće te da se mogu poboljšati bezglutenskom
dijetom (17). U odraslih bolesnika
sa celijakijom opisani su i psihički
poremećaji koji uključuju depresiju i anksioznost
(18).
Mjerenjem gustoće kostiju utvrđeno je
da bolesnici sa celijakijom češće imaju
osteopeniju ili čak osteoporozu, a bolesnici
s klasičnom kliničkom slikom imaju
jače izraženu demineralizaciju kostiju od
bolesnika s tihom kliničkom slikom, što
se tumači smanjenom apsorpcijom kalcija
i vitamina D (19). U bolesnika sa celijakijom
viša je i stopa neplodnosti, posebno
kod žena, koju karakterizira odgođena
menarha, amneoreja i češći spontani pobač
aji (19).
Prvi simptom celijakije mogu biti i hematološ
ki poremećaji, pa tako kod djece s
anemijom, leukopenijom, trombocitopenijom
te produljenim PV-om i APTV-om
treba misliti i na celijakiju. Anemija u
djece sa celijakijom dosta je česta
(20-40%), a najčešće je posljedica smanjene
apsorpcije željeza i folne kiseline te
rjeđe vitamina B12 (20, 21, 22).
Kao ozbiljne, ali i jedine komplikacije
celijakije neki autori navode tri entiteta, a
to su ulcerozni jejunoileitis, refraktarna i
kolagena spru, dok ostale simptome navode
kao dio atipične kliničke slike (23).
Ulcerozni jejunoileitis odnosi se na upalu
koja zahvaća cijelu stijenku tankog crijeva,
a najčešće se javlja u starijih bolesnika
(24). Kolagena spru je poremećaj kod kojeg
dolazi do odlaganja kolagena u subepitelnom
sloju, a refraktarna spru uklju-
čuje celijakiju kod koje se klinička slika i
histološki atrofija ne poboljšavaju na bezglutensku
prehranu (25, 26).
Pridružene (asocirane) bolesti
Pridružene bolesti su poremećaji koji
se sa celijakijom javljaju češće negoli se
to očekuje na temelju njihove prevalencije
u općoj populaciji. Važno je znati koje
su to asocirane bolesti, jer se celijakija
može prezentirati samo simptomima te
bolesti, a pravodobnim otkrivanjem celijakije
i uvođenjem bezglutenske dijete
mogu se umanjiti i simptomi pridružene
bolesti (8, 19).
Kao najčešće asocirane bolesti u literaturi
se navode kongenitalni nedostatak
IgA, koji se nalazi u 2-3% bolesnika sa
celijakijom, dok je u osoba koje imaju
kongenitalni nedostatak IgA rizik javljanja
celijakije 10 puta viši nego u zdravoj
populaciji (32). Isto tako i osobe koje boluju
od Downova sindroma imaju 16 puta
veći rizik da obole od celijakije od zdravih
pojedinaca (33).
Autoimuni se poremećaji oko 10 puta
češće javljaju u bolesnika sa celijakijom,
a navedeni uključuju dijabetes melitus tip
I., bolesti štitnjače, Sjögrenov sindrom,
Addisonovu bolest, autoimune bolesti jetre
(19). U bolesnika s dijabetesom tip I.
prevalencija celijakije iznosi od 0.97 do
6.4%. S druge strane, u prilog povezanosti
ovih dviju bolesti govori i činjenica da
je u obitelji bolesnika s dijabetesom tip I.
pronađena veća učestalost celijakije (28).
Važno je naglasiti da rekurentna hipoglikemija
kao i loša kontrola dijabetesa treba
pobuditi sumnju na celijakiju, a bezglutenska
dijeta u tih bolesnika utječe na
kontrolu dijabetesa i poboljšava rast i razvoj
(27). S druge strane, poremećaji štitnjač
e kao što su Hashimotov tireoiditis ili
Gravesova bolest, koji lošije reagiraju na
terapiju, odnosno slabija kontrola bolesti
također mora pobuditi sumnju na celijakiju
(1, 29, 30).
Isto je tako dokazano da u oko 40%
bolesnika sa celijakijom postoji velik broj
jetrenih poremećaja, kao što su autoimune
i kolestatske bolesti jetre, a uvođenjem
bezglutenske dijete jetreni enzimi se u velike
većine bolesnika normaliziraju (8,
16, 31).
Maligne komplikacije
Bolesnici sa celijakijom skloniji su
razvoju kako nemalignih, tako i malignih
komplikacija, a novija istraživanja navode
podatak da bolesnici sa celijakijom
imaju dva puta veću smrtnost od ostale,
zdrave populacije, posebice u prve tri godine
od postavljene dijagnoze (34). Veća
smrtnost nađena je posebice u onih bolesnika
kojima je bolest otkrivena kasnije,
koji se nisu strogo pridržavali dijete te
kod onih koji su imali teži oblik bolesti.
Najčešći uzrok smrti kod bolesnika sa celijakijom
su različite zloćudne novotvorine,
ponajprije non-Hodgkinov limfom (u
2/3 slučajeva) (35). Kod djece sa celijakijom
maligne se bolesti najčešće javljaju
unutar nekoliko godina od dijagnoze, a
samo limfomi zadržavaju veću učestalost
i nakon tog razdoblja (34).
Još je H o l m e s utvrdio da bolesnici
sa celijakijom imaju 2 puta veći rizik od
razvoja karcinoma, 10 puta veći rizik od
nastanka gastrointestinalnih karcinoma i
43 puta veći rizik od nastanka non-Hodgkinova
limfoma (18). F r e e m a n navodi
da je incidencija limfoma u bolesnika
sa celijakijom 8,4%, dok je kod starijih
bolesnika sa celijakijom incidencija 22,2%
(36). Najnovije spoznaje pokazuju da incidencija
limfoma kod bolesnika sa celijakijom
nije tako visoka kao što se nekad
smatralo, ali da je ipak viša u odnosu na
zdravu populaciju (37).
Povećana učestalost novotvorina u bolesnika
sa celijakijom potaknula je na istraž
ivanje mogućih uzroka njihova nastanka.
Celijakija je stanje s povećanom
kromosomskom nestabilnošću koju karakterizira
velik broj kromosomskih aberacija,
što u tih bolesnika može dovesti do
povišenja incidencije raka (38). Dokazano
je da učestalost kromosomskih aberacija
u limfocitima periferne krvi govori u
prilog mogućem nastanku novotvorine,
pa može poslužiti kao važan biomarker za
rizik od nastanka karcinoma (39). Uvidjevš
i navedenu povezanost, K o l a č e k
je provela prospektivno istraživanje te pokazala
da je učestalost kromosomskih
aberacija u limfocitima periferne krvi 5
do 6 puta viša u djece sa celijakijom u odnosu
na kontrolnu skupinu (40). Spontane
kromosomske aberacije i inducirana fragilna
mjesta kod bolesnika sa celijakijom
povezani su (70%) s promjenama nađenim
u staničnim limfomima T i B (41). Poznato
je da većina tumora pokazuje genetsku
nestabilnost. Najčešće se ta nestabilnost
vidi na kromosomskoj razini, a uključuje
brojne promjene koje baš dovode do nastanka
novotvorine, ali i njezine progresije
(42). Velik je broj dokaza koji navode
na to da je genska nestabilnost ključna u
tumorogenezi. Kao dokaz tome, mogu
poslužiti i sindromi koji su baš karakterizirani
koromosomskom nestabilnošću,
kao što su Fanconijeva anemija, Bloomov
sindrom ataksija teleangijektazija sindrom
(43). Isto tako, kod bolesnika sa celijakijom
dolazi do skraćenja telomera,
što u sluznici gastrointestinalnog trakta
može dovesti do komplikacija i nastanka
gastrointestinalnih novotvorina, najviše
limfoma, kod kojih je skraćenje telomera
već opisano (44).
S obzirom na to da je u podlozi celijakije
upalni proces, jedna od teorija je da
postoji povezanost između intestinalne
kronične upale i maligne transformacije
te da novotvorine ne nastaju zbog postojeć
eg nasljednog genetskog defekta koji
bi se javljao uz celijakiju (45). Istražujući
kromosomske aberacije, K o l a č e k je
utvrdila da je njihova učestalost, slično
celijakiji, 3,7 puta viša u drugim enteropatijama
(intolerancija kravljeg mlijeka i
postenteritični sindrom). Navedeno upu-
ćuje na zaključak da kromosomske aberacije
nisu specifične samo za celijakiju,
već su vezane za podležeću upalu tankog
crijeva. Nedostatak povećane incidencije
novotvorina u necelijačnim enteropatijama
obrazlaže se činjenicom da su one, za
razliku od celijakije, prolazni poremećaj
crijevne sluznice (40).
Kronična upala može dovesti do maligne
transformacije te prethodi u oko 20%
svih zloćudnih novotvorina u ljudi. Utjecaj
kronične upale na molekularnoj razini
još i sad je u velikoj mjeri nerazriješen.
Kao jedan o važnih čimbenika u ovom
procesu, smatra se nuklearni faktor kappa
B, važan biljeg kronične upale, koji se
često otkriva u tumoru (46). [to dulje
upala traje, veći je rizik od maligne alteracije.
Medijatori upale pridonose nastanku
novotvorine, dovodeći do proneoplastič
nih mutacija, otpora apoptozi i promjena
u okolnom tkivu, kao što je stimulacija
angiogeneze (47). U nastanku zlo-
ćudne novotvorine iz kronične upale ulogu
imaju i nedostatak GM-CSF i IFN_.
Iako aktivirani limfociti B pokazuju otpor
apoptozi, neka istraživanja navode na to
da liječenje upale u određenoj mjeri može
spriječiti nastanak limfoma i solidnih tumora
(48).
Limfomi udruženi sa celijakijom su
heterogeni i teško se dijagnosticiraju. Naj-
češće se javlja EATCL (EATCL-Enteropathy
Associated T-Cell Lymphoma) koji
je agresivna i fatalna komplikacija celijakije,
ali češće se javljaju i B- stanični limfomi,
koji imaju lošu prognozu jer loše reagiraju
na kemoterapiju (49). Unatoč
tome, kod bolesnika sa celijakijom zabiljež
eno je duže preživljenje nego što bi se
očekivalo s obzirom na dijagnozu (49, 50,
51). Nađeno je da 35% bolesnika kod kojih
se razvio limfom T povezan s enteropatijom
ima celijakiju (52). Mehanizam
nastanka EATCL-a još se istražuje, a sve
se više spominje gubitak heterozigotnosti
kromosoma 9p21 i parcijalna trisomija
1q22-q44 u intraepitelnim limfocitima
(24, 53, 54). EATCL-u često prethodi već
spomenuta refraktorna spru u kojoj postoji
kronična antigena stimulacija glutenom,
što dovodi do porasta IEL-a, a
EATCL nastaje baš iz IEL-a. U oko 75%
bolesnika s refraktarnom spru mogu se
naći aberantni klonalni IEL koji se nalaze
i u EATCL-u. Stoga postoji mogućnost da
je refraktorna spru spona koja nedostaje
između celijakije i EATCL-a (55, 56, 57).
Osim non-Hodgkinova limfoma, kod
bolesnika sa celijakijom češće nastaju i
drugi tumori, kao što su: adenokarcinom
tankog crijeva te, rjeđe, karcinom jednjaka
i usne šupljine (3). Neka su istraživanja
pokazala da se adenokarcinom tankog
crijeva u bolesnika sa celijakijom javlja
80 puta češće nego u općoj populaciji, a
po drugim istraživanjima javlja se 10 puta
češće, ali budući da je riječ o izuzetno rijetkim
novotvorinama, njihova je učestalost
i kod bolesnika sa celijakijom vrlo niska
(44). Adenokarcinomi tankog crijeva
u bolesnika sa celijakijom javljaju se ovisno
o dužini trajanja bolesti, stoga im učestalost
raste s trajanjem bolesti (58). Od
ukupnog broja adenokarcinoma tankog
crijeva dijagnosticiranih u Velikoj Britaniji,
u razdoblju od 1998. do 2000., čak je
13% bilo vezano za celijakiju (50). Adenokarcinomi
tankog crijeva (kao i limfomi)
povezani sa celijakijom češće se javljaju
u proksimalnom dijelu crijeva.
Točni patofiziološki mehanizam nastanka
adenokarcinoma nije poznat, ali je zamijeć
eno da u 73% bolesnika sa celijakijom
i adenokarcinomom u odnosu na 9% kontrolnih
bolesnika postoji mikrosatelitska
nestabilnost. Isto tako su bolesnici sa celijakijom
i adenokarcinomom imali veću
učestalost poremećaja gena mismatch repair,
ali višu stopu preživljenja u odnosu
na kontrolnu skupinu (59).
S druge strane, bolesnici koji boluju
od celijakije imaju niži rizik od razvoja
raka dojke i pluća u odrasloj dobi u odnosu
na zdravu populaciju (34). Smatra se
da je razlog tome što bolesnici sa celijakijom
češće obavljaju liječničke preglede i
u manjem postotku puše.
Donedavno se smatralo da je celijakija
zapravo premaligno stanje, međutim istraž
ivanja su pokazala da strogo pridržavanje
bezglutenske dijete može smanjiti
rizik od nastanka tumora, te da se nakon 5
godina stroge dijete rizik izjednačuje s
onim u normalne populacije (18). No pojedine
studije taj zaštitni učinak nisu
potvrdile (55). U prospektivnom istraživanju
koje je provela K o l a č e k dokazano
je da se broj kromosomskih aberacija
smanjuje sukladno s pridržavanjem bezglutenske
dijete, što je dodatno potvrdilo
tezu koju je iznio H o l m e s (11). Sve to
navodi na zaključak da promptna i stroga
bezglutenska dijeta smanjuje učestalost
malignih komplikacija celijakije, pa stoga
smanjuje i smrtnost od malignih komplikacija
(35).
ZAKLJU^AK
U zaključku treba naglasiti da je u
kontroliranju celijakije važna rana dijagnoza
bolesti, čemu uvelike pridonose
novi serološki testovi. Na celijakiju treba
misliti u bolesnika koji se prezentiraju gastrointestinalnim
simptomima, ali i simptomima
koji uključuju zastoj rasta, tvrdokornu
anemiju, osteopeniju, neurološ
ke simptome ili su dio kliničke slike
asociranih bolesti (IgA deficijencija,
Downov sindrom, dijabetes melitus ...).
Kako brojna istraživanja upućuju na
smanjenje komplikacija celijakije nakon
uvođenja bezglutenske dijete, ostaje sporno
trebaju li se bolesnici bez simptoma
pridržavati stroge bezglutenske dijete
kako bi spriječili nastanak nemalignih i
malignih komplikacija.
S druge strane, još i sad nije u potpunosti
razjašnjen mehanizam nastanka malignih
komplikacija. Nepoznato je utječe li
težina kliničke slike, atrofija sluznice tankog
crijeva ili bolesnikova dob na nastanak
zloćudnih novotvorina, a ako krenemo
od pretpostavke da je u podlozi nastanka
novotvorina kronična upala, potrebno je
utvrditi nastaju li kromosomske aberacije i
u drugim kroničnim bolestima crijeva.
Stoga je potrebno provesti prospektivna
istraživanja na većem broju ispitanika,
koja će dati detaljniji uvid u navedenu problematiku
te donijeti konačan sud o
nužnosti doživotne bezglutenske prehrane
i u asimptomatskih bolesnika, iako se ona
danas preporučuje svim bolesnicima kojima
je dokazana celijakija.
LITERATURA
1. Troncone R, Auricchio R, Paparo F, Maglio M,
Borelli M, Esposito C. Coeliac disease and
extraintestinal autoimmunity. JPGN 2004;39:740-1.
2. Baldas V, Tommasini A, Trevisiol C. Development
of a novel rapid non-invasive screening test for
coeliac disease. Gut 2000;47:628-31.
3. Green PHR, Jabri B. Coeliac disease. Lancet
2003;362:383-91.
4. Matek Z. Epidemiologija celijakije u djece Me-
đimurske županije. Zagreb, Hrvatska: Medicinski
fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1999. Magistarski
rad
5. Matek Z, Jungvirth-Hegeduš M, Kolaček S. Epidemiology
of coeliac disease in children in one Croatian
county: the cumulative incidence over ten-year
period and the way of clinical presentation (Part I).
Coll Antropol 1999;23:621-8.
6. Dewar D, Stephen P, Pereira, Paul J. Ciclitira.
The pathogenesis of coeliac disease. Int J Biochem
Cell Biol 2004;36:17–24.
7. Mc Mowat A. Coeliac disease—a meeting point
for genetics, immunology, and protein chemistry.
Lancet 2003;361:1290-2.
8. Duggan JM. Coeliac disease: the great imitator.
MJA 2004;180:524-6.
9. Walker-Smith JA, Guandalini S, Schmitz J. Revised
criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch
Dis Child 1990;65:909-11.
10. Potter DD, Murray JA, Donohue JH, Burgart LJ,
Nagorney DM, van Heerden JA, Plevak MF,
Zinsmeister AR, Thibodeau SN. The role of defec-
tive mismatch repair in small bowel adenocarcinoma
in celiac disease. Cancer Res 2004;64:7073-7.
11. Kolacek S, Jadresin O, Petkovic I. Gluten-free
diet has a beneficial effect on chromosome instability
in lymphocytes of children with coeliac disease.
J Pediatric Gastroenterol Nutr 2004;38:177-80.
12. Priovolou CH, Vanderas AP, Papagiannoulis L.
A comparative study on the prevalence of enamel
defects and dental caries in children and adolescents
with and without coeliac disease. Eur J Paediatr
Dent 2004;5:102-6.
13. Murray JA. The widening spectrum of celiac
disease. Am J Clin Nutr 1999;69:354-65.
14. Karpati S. Dermatitis herpetiformis: close to unravelling
a disease. J Dermatol Sci 2004;34:83-90.
15. Zelnik N, Pacht A, Obeid R, Lerner A. Range of
neurologic disorders in patients with celiac disease.
Pediatrics 2004;113:1672-6.
16. Bardella MT, Valenti L, Pagliari C, Peracchi M,
Fare M, Fracanzani AL, Fargion S. Searching for
coeliac disease in patients with non-alcoholic fatty
liver disease. Dig Liver Dis 2004;36:333-6.
17. Usai P, Serra A, Marini B, Mariotti S, Satta L,
Boi MF, Spanu A, Loi G, Piga M. Frontal cortical
perfusion abnormalities related to gluten intake and
associated autoimmune disease in adult coeliac disease:
99mTc-ECD brain SPECT study. Dig Liver
Dis 2004;36:513-8.
18. Holmes GKT. Non-malignant complications of
coeliac disease. Acta Paediatr Suppl 1996;412:68-75.
19. Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R,
Jabri B, Neugut AI. Risk of malignancy in patients
with celiac disease. Am J Med 2003;115:191-5.
20. O'Leary C, Wieneke P, Healy M, Cronin C,
O'Regan P, Shanahan F. Celiac disease and the transition
from childhood to adulthood: a 28-year follow-
up. Am J Gastroenterol 2004;99:2437-41.
21. Fisgin T, Yarali N, Duru F, Usta B, Kara A.
Hematologic manifestation of childhood celiac disease.
Acta Haematol 2004;111:211-4.
22. Troncone R, Bhatnagar S, Butzner D. A celiac
disease and other immunologically mediated disorders
of the gastrointestinal tract: Working group report
of the second world congress of pediatric
gastroenterology, hepatology, and nutrition. J
Gastroent Nutr 2004;39:S601-S610.
23. Vucelić i sur. Gastroenterologija i hepatologija. I
izdanje, Medicinska naklada, Zagreb 2002; str.
561-573.
24. Obermann EC, Diss TC, Hamoudi RA, Munson
P, Wilkins BS. Loss of heterozygosity at chromosome
9p21 is a frequent finding in enteropathy-type
T-cell lymphoma. J Pathol 2004;202: 252-62.
25. Murray JA. The widening spectrum of celiac
disease. Am J Clin Nutr 1999;69:354-65.
26. Verkarre V, Romana SP, Cellier C, Asnafi V,
Mention JJ. Recurrent partial trisomy 1q22-q44 in
clonal intraepithelial lymphocytes in refractory celiac
sprue. Gastroenterology 2003;125:40-6.
27. Saadah OI, Zacharin M, O'Callaghan A, Oliver
MR, Catto-Smith AG. Effect of gluten-free diet and
adherence on growth and diabetic control in diabetics
with coeliac disease. Arch Dis Child 2004;89:
871-6.
28. Malcova H, Sumnik Z, Drevinek P, Lebl J,
Venhacova J, Vavrinec J, Cinek O. Type I diabetes
mellitus and associated autoimmune diseases in the
first-degree relatives of diabetic children: questionnaire
based study. Cas Lek Cesk 2004;143:625-9.
29. Buysschaert M. Coeliac disease in patients with
type 1 diabetes mellitus and auto-immune thyroid
disorders. Acta Gastroenterol Belg 2003;66:237-40.
30. Delbrel X, Le-Bougeant P, Etienne G, Blanco P,
Beylot-Barry M, Amouretti M, Mercie P,
Longy-Boursier M. Celiac disease and autoimmune
diseases or systemic disease. Six cases and a review
of the literature. Ann Med Interne (Paris) 2003;154:
197-204.
31. Abdo A, Meddings J, Swain M. Liver abnormalities
in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol
2004;2:107-12.
32. Collin P, Mäki M, Keyriläinen O, Hällström O,
Reunala T, Pasternack A. Selective IgA deficiency
and coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1992;27:
367-71.
33. Bonamico M, Mariani P, Danesi HM. Prevalence
and clinical picture of celiac disease in Italian
Down syndrome patient: a multicenter study. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:139-43.
34. West J, Logan RF, Smith CJ, Hubbard RB, Card
TR. Malignancy and mortality in people with
coeliac disease: population based cohort study. BMJ
2004;329:716-9.
35. Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G,
Ciacci C. Mortality in patients with coeliac disease
and their relatives: a cohort study. Lancet 2001;358:
356-61.
36. Freeman HJ. Lymphoproliferative and intestinal
malignancies in 214 patients with biopsy-defined
celiac disease. J Clin Gastroenterol 2004;38:429-34.
37. Card TR, West J, Holmes GK. Risk of malignancy
in diagnosed coeliac disease: a 24-year prospective,
population-based, cohort study. Aliment
Pharmacol Ther 2004;20:769-75.
38. Fundia AF, Gonzalez Cid MB, Bai J, Gomez JC,
Mazure R, Vazquez H, Larripa IB, Slavutsky IR.
Chromosome instability in lymphocytes from patients
with celiac disease. Clin Genet 1994;45:
57-61.
39. Hagmar L, Bonassi S, Stromberg U, Brogger A.
Chromosomal aberrations in lymphocytes predict
human cancer: a report from the European Study
Group on Cytogenetic Biomarkers and Health
(ESCH). Cancer Res 1998;58:4117-21.
40. Kolacek S, Petkovic I, Booth IW. Chromosome
aberrations in coeliac and non-coeliac enteropathies.
Arch Dis Child 1998;78:466–8.
41. Fundia A, Gomez JC, Maurino E, Boerr L, Bai
JC, Larripa I, Slavutsky I. Chromosome instability
in untreated adult celiac disease patients. Acta
Paediatr Suppl 1996;412:82-4.
42. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic
instabilities in human cancers. Nature 1998;396:
643-9.
43. Wright EG. Inherited and inducible chromosomal
instability: a fragile bridge between genome
integrity mechanisms and tumourigenesis. J Pathol
1999;187:19-27.
44. Cottliar A, Palumbo M, Motta GL, de Barrio S,
Crivelli A. Telomere length study in celiac disease.
Am J Gastroenterol 2003;98:2727-31.
45. Verkarre V, Asnafi V, Lecomte T. Refractory
coeliac sprue is a diffuse gastrointestinal disease.
Gut 2003;52:205-11.
46. Pikarsky E, Porat RM, Stein I, Abramovitch R,
Amit S, Kasem S, Gutkovich-Pyest E, Urieli-Shoval
S, Galun E, Ben-Neriah Y. NF-kappaB functions as
a tumour promoter in inflammation-associated cancer.
Nature 2004;431:461-6.
47. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation
and cancer. Oncology (Huntingt) 2002;16:217-26.
48. Enzler T, Gillessen S, Manis JP, Ferguson D,
Fleming J, Alt FW, Mihm M, Dranoff G. Deficiencies
of GM-CSF and interferon gamma link inflammation
and cancer. J Exp Med 2003;197:
1213-9.
49. Sonet A, Theate I, Delos M, Montfort L, Mineur
P, Driesschaert P, Michaux L, Ferrant A, Bosly A.
Clinical and pathological features of 14 non-Hodgkin's
lymphomas associated with coeliac disease.
Acta Clin Belg 2004;59:143-51.
50. Howdle PD, Jalal PK, Holmes GKT, Houlston
RS. Primary small-bowel malignancy in the UK and
its association with coeliac disease. Q J Med 2003;
96:345–53.
51. Cellier C, Delabesse E, Helmer C, Patey N,
Matuchansky C. Refractory sprue, coeliac disease,
and enteropathy-associated T-cell lymphoma. Lancet
2000;356:203-8.
52. Gale J, Simmonds PD, Mead GM. Enteropathy-
type intestinal T-cell lymphoma: clinical
features and treatment of 31 patients in single center.
J Clin Oncol 2000;18:795-803.
53. Verkarre V, Romana SP, Cerf-Bensussan N.
Gluten-free diet, chromosomal abnormalities, and
cancer risk in coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2004;38:140-2.
54. Verkarre V, Romana SP, Cellier C, Asnafi V,
Mention JJ. Recurrent partial trisomy 1q22-q44 in
clonal intraepithelial lymphocytes in refractory celiac
sprue. Gastroenterology 2003;125:40-6.
55. Du MQ, Isaacsonn PG. First step in unraveling
the genotipe of enteropathy-type T-cell lymphoma.
Am J Pathol 2002;161:1527-9.
56. Daum S, Weiss D, Hummel M, Ullrich R, Heise
W, Stein H. Frequency of clonal intraepithelial T
lymphocyte proliferations in enteropathy-type intestinal
T cell lymphoma, coeliac disease, and refractory
sprue. Gut 2001;49:804-12.
57. Isaacson PG. Relation between cryptic intestinal
lymphoma and refractory sprue. Lancet 2000;356:
178-9.
58. Rampertab SD, Fleischauer A, Neugut AI,
Green PH. Risk of duodenal adenoma in celiac disease.
Scand J Gastroenterol 2003;38:831-3.
59. Potter DD, Murray JA, Donohue JH, Burgart LJ,
Nagorney DM, van Heerden JA, Plevak MF,
Zinsmeister AR, Thibodeau SN. The role of defective
mismatch repair in small bowel adenocarcinoma
in celiac disease. Cancer Res 2004;64:7073-7.
